2013年5月31日金曜日-米国の研究者は、ウイルスの遺伝物質を保護し、その毒性の鍵となるタンパク質コートであるHIVカプシドの正確な化学構造を決定しました。ジャーナル「Nature」の表紙によると、頻繁に変化するウイルスです。 キャプシドは、新しい抗レトロウイルス薬の開発の魅力的なターゲットになりました。
科学者たちは長い間HIVキャプシドがどのように構築されているのかを理解しようとしており、そのために電子低温顕微鏡検査、低温MSトモグラフィー、核磁気共鳴分光法、X線結晶学などのさまざまな実験技術を使用して、詳細を明らかにし、完全な感覚を得るために、キャプシドの個々の部分。
しかし、ペタスケールのスーパーコンピュータが登場するまで、HIVキャプシド全体、つまり原子レベルで詳細に記述されたコーン型構造を形成する1, 300を超える同一のタンパク質のセットを収集することはできませんでした。 パズルに欠けているピースを追加するシミュレーションは、米国のアーバナシャンペーンにあるイリノイ大学のスーパーコンピューティングアプリケーションセンターからの新しいスーパーコンピューターである「Blue Waters」のテスト中に実行されました。
「これはこれまでに解決された最大の構造の1つである大きな構造です」とイリノイ大学の物理学教授であるクラウス・シュルテン教授は、ポスドク研究員のフアンR.ペリラと共にデータの分子シミュレーションを行いました。米国ピッツバーグ大学とバンダービルト大学の同僚が行った実験室実験から統合されました。 「史上最大のシミュレーションである多くのシミュレーションが必要であることは非常に明確でした。6400万の原子の参加」と彼は言いました。
以前の研究では、HIVキャプシドには一連の同一のタンパク質が含まれていることが示されていました。 科学者は、タンパク質が五角形と六角形に配置されていることを知っており、電子顕微鏡で五角形がキャプシドの最も強く丸みを帯びた角を形成すると仮定しましたが、これらのタンパク質ビルディングブロックがいくつ必要であるか、五角形と六角形が結合してキャプシドを形成します。
構造生物学教授Peijun Zhangの指揮により、ピッツバーグチームはキャプシドの基本成分を高塩分条件にさらし、タンパク質を六角形のチューブに結合させました。 他の実験では、タンパク質の特定の領域間の相互作用が明らかになりました。これは、「カプシドの組み立てに不可欠であり、ウイルスの安定性と感染性」です、と研究者は報告しています。
また、チームは、カプシド全体の低温電子トモグラフィーを実行し、その一般的な形状のおおよそのアイデアを得るためにセクションにカットしました。 ペリーラとシュルテンは、これらの実験のデータとヘキサマーとペンタマー間の相互作用の独自のシミュレーションを使用して、キャプシドのビルディングブロックの構造特性を表す一連の大規模なコンピューターシミュレーションを実行しました。
「6, 400万個の原子で作られた一般的なキャプシドとさまざまな実験データを一致させる作業は、分子動力学の柔軟な調整と呼ばれる我々が開発した方法論を使用したコンピューターシミュレーションによってのみ可能です」とシュルテンは説明しました。基本的には、モデルが実際にデータと一致するように移動するように、データをシミュレーションに組み込むことに加えて、大きな生体分子の物理的特性と挙動をシミュレートすることです。
シミュレーションにより、HIVキャプシドには実験データが示すように216個の六角形タンパク質と12個の五角形タンパク質が配置されていることが明らかになりました。 これらの五角形と六角形を構成するタンパク質はすべて同一でしたが、それにもかかわらず、それらの間の結合角はキャプシドの領域ごとに異なりました。 「これは本当に謎です。単一のタイプのタンパク質が、これほど多様なものをどのように形成できるのでしょうか。タンパク質は本質的に柔軟でなければなりません。」
研究者たちは、五角形が「表面の鋭い湾曲を誘発する」と報告し、キャプシドが六角形だけで構成されていなければ不可能だった閉じた構造になることを可能にした。 シュールテン氏によると、HIVキャプシドの詳細な化学構造を保有することで、研究者はそれがどのように機能するかをさらに研究することができ、薬理学的介入がその機能を破壊することになる。
「HIVキャプシドには実際に2つの完全に反対の家があります。遺伝物質を保護する必要がありますが、細胞に侵入したらすぐに遺伝物質を放出する必要があります。速すぎません。それは良いことですが、遅すぎることは良くありません。」 この点で、彼は、キャプシドの開放のタイミングがウイルスの毒性の程度に不可欠であると説明したので、その時点でおそらくHIV感染を妨げる最良の方法です。
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科学者たちは長い間HIVキャプシドがどのように構築されているのかを理解しようとしており、そのために電子低温顕微鏡検査、低温MSトモグラフィー、核磁気共鳴分光法、X線結晶学などのさまざまな実験技術を使用して、詳細を明らかにし、完全な感覚を得るために、キャプシドの個々の部分。
しかし、ペタスケールのスーパーコンピュータが登場するまで、HIVキャプシド全体、つまり原子レベルで詳細に記述されたコーン型構造を形成する1, 300を超える同一のタンパク質のセットを収集することはできませんでした。 パズルに欠けているピースを追加するシミュレーションは、米国のアーバナシャンペーンにあるイリノイ大学のスーパーコンピューティングアプリケーションセンターからの新しいスーパーコンピューターである「Blue Waters」のテスト中に実行されました。
「これはこれまでに解決された最大の構造の1つである大きな構造です」とイリノイ大学の物理学教授であるクラウス・シュルテン教授は、ポスドク研究員のフアンR.ペリラと共にデータの分子シミュレーションを行いました。米国ピッツバーグ大学とバンダービルト大学の同僚が行った実験室実験から統合されました。 「史上最大のシミュレーションである多くのシミュレーションが必要であることは非常に明確でした。6400万の原子の参加」と彼は言いました。
以前の研究では、HIVキャプシドには一連の同一のタンパク質が含まれていることが示されていました。 科学者は、タンパク質が五角形と六角形に配置されていることを知っており、電子顕微鏡で五角形がキャプシドの最も強く丸みを帯びた角を形成すると仮定しましたが、これらのタンパク質ビルディングブロックがいくつ必要であるか、五角形と六角形が結合してキャプシドを形成します。
構造生物学教授Peijun Zhangの指揮により、ピッツバーグチームはキャプシドの基本成分を高塩分条件にさらし、タンパク質を六角形のチューブに結合させました。 他の実験では、タンパク質の特定の領域間の相互作用が明らかになりました。これは、「カプシドの組み立てに不可欠であり、ウイルスの安定性と感染性」です、と研究者は報告しています。
また、チームは、カプシド全体の低温電子トモグラフィーを実行し、その一般的な形状のおおよそのアイデアを得るためにセクションにカットしました。 ペリーラとシュルテンは、これらの実験のデータとヘキサマーとペンタマー間の相互作用の独自のシミュレーションを使用して、キャプシドのビルディングブロックの構造特性を表す一連の大規模なコンピューターシミュレーションを実行しました。
「6, 400万個の原子で作られた一般的なキャプシドとさまざまな実験データを一致させる作業は、分子動力学の柔軟な調整と呼ばれる我々が開発した方法論を使用したコンピューターシミュレーションによってのみ可能です」とシュルテンは説明しました。基本的には、モデルが実際にデータと一致するように移動するように、データをシミュレーションに組み込むことに加えて、大きな生体分子の物理的特性と挙動をシミュレートすることです。
シミュレーションにより、HIVキャプシドには実験データが示すように216個の六角形タンパク質と12個の五角形タンパク質が配置されていることが明らかになりました。 これらの五角形と六角形を構成するタンパク質はすべて同一でしたが、それにもかかわらず、それらの間の結合角はキャプシドの領域ごとに異なりました。 「これは本当に謎です。単一のタイプのタンパク質が、これほど多様なものをどのように形成できるのでしょうか。タンパク質は本質的に柔軟でなければなりません。」
研究者たちは、五角形が「表面の鋭い湾曲を誘発する」と報告し、キャプシドが六角形だけで構成されていなければ不可能だった閉じた構造になることを可能にした。 シュールテン氏によると、HIVキャプシドの詳細な化学構造を保有することで、研究者はそれがどのように機能するかをさらに研究することができ、薬理学的介入がその機能を破壊することになる。
「HIVキャプシドには実際に2つの完全に反対の家があります。遺伝物質を保護する必要がありますが、細胞に侵入したらすぐに遺伝物質を放出する必要があります。速すぎません。それは良いことですが、遅すぎることは良くありません。」 この点で、彼は、キャプシドの開放のタイミングがウイルスの毒性の程度に不可欠であると説明したので、その時点でおそらくHIV感染を妨げる最良の方法です。
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