2013年5月6日月曜日。-重度の急性身体的ストレスの例である重大な病気には、しばしば疾患の重症度に比例する高コルチゾール血症が伴います。 この観察は、ストレス誘発性の視床下部-下垂体-副腎軸の活性化、およびコルチコトロフィンの増加に応じたコルチゾールの産生に常に起因しています。
しかし、このストレス反応は、相対的な副腎機能不全の患者の進化を改善するのに十分ではないかもしれません。 Vermes et al。 彼らは、重篤な病気の際のコルチコトロフィンレベルの一時的な上昇のみを報告したが、コルチゾールレベルは上昇したままであった。 コルチゾールとコルチコトロフィンのレベル間のこの逆説的な解離は、他のストレス条件でも観察されています。
炎症誘発性サイトカインなどのコルチゾール産生の代替アクチベーターに加えて、コルチコトロフィン抑制によるコルチゾールの増加の別の説明は、コルチゾールのより低い分解である可能性があります。
コルチゾールクリアランスの主な経路は、肝臓（A環レダクターゼを介して）および腎臓（11？-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ2 です。 -HSD2]、コルチゾールをコルチゾンに変換します）。 コルチゾールのこの分解は、肝臓および脂肪組織の11？-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1（11？-HSD1）を介したコルチゾンからの再生によって補われます。 これらの酵素の調節は複雑です。
一方、重病患者では、高レベルの循環胆汁酸がコルチゾールを代謝する酵素の発現と活性に対して強力な抑制力を持つ可能性があります。
著者らは、重篤な病気の際にコルチゾール代謝が低下し、コルチコトロフィンからの負のフィードバックを支持する持続的な高コルチゾール血症に寄与すると仮定しています。
コルチゾールを代謝する最も重要な酵素を評価するために、集中治療室（ICU）の158人の患者で代謝の5つの側面をテストし、64人のコントロールと比較しました。
a）コルチコトロフィンとコルチゾールの毎日のレベル;
b）トレーサーとしての重水素標識ステロイドホルモンの注入中の血漿コルチゾールクリアランス、代謝および産生。
c）ヒドロコルチゾン100 mgの血漿クリアランス;
d）尿中コルチゾール代謝産物レベル、および
e）肝臓および脂肪組織のメッセンジャーRNA（mRNA）およびタンパク質のレベル。
ICUに入院した患者の循環コルチゾールレベルは、コントロールよりも高かったが、コルチコトロフィンレベルは低かったことがわかった。 患者では、コルチゾールの産生が83％高く、トレーサーの注入中および100 mgのヒドロコルチゾンの投与後にクリアランスが50％以上減少しました。
これらの要因はすべて、コントロールと比較して3.5倍の血漿コルチゾールレベルの増加を表しています。 コルチゾールクリアランスの変化は、コルチコトロフィン刺激に対するコルチゾール応答の低下とも相関していた。 コルチゾール代謝の減少は、尿中コルチゾールの量、動態トレーサー、および肝生検サンプルの評価によって証明されるように、肝臓および腎臓におけるコルチゾールの不活性化の減少と関連していた。
この研究では、重篤患者のコルチゾール値の上昇は、対照と比較してコルチゾール産生が83％増加したことで部分的に説明されました。 コルチコトロフィンのレベルは患者グループでは逆説的に低いため、視床下部-下垂体-副腎軸に依存するメカニズムの存在が疑われます。 著者らは、コルチゾールクリアランスの変化が高コルチゾール血症に寄与していることを検証しました。これはUTIの実施前の1950年代に実施された研究ですでに観察された効果です。
コルチゾールクリアランスの減少は、A環レダクターゼと11？-HSD2の抑制レベルによって説明できます。 先天性11？-HSD2欠乏症など、コルチゾール代謝が低下する他の状況では、視床下部-下垂体-副腎軸からの負のフィードバックにより、コルチゾール分泌よりも低いレベルの代償性調節が生じます。コルチコトロフィンと副腎皮質の萎縮。 UTIで治療された患者のコルチゾール濃度と産生の上昇は、コルチゾール分泌の永続的な刺激の存在を反映しています。
副腎皮質刺激ホルモンレベルが低い場合、説明は副腎皮質刺激ホルモンに対する感受性の増加である可能性があります。 しかし、著者らは、コルチコトロフィン刺激に対するコルチゾールの反応が増加しないことを考えると、これは重大な病気の間は不可能であると考えています。 特に、サイトカインレベルが非常に高く、コルチゾール産生と正の相関があるため、神経ペプチド、カテコールアミン、またはサイトカインなど、他の物質が関与している可能性が高いと彼らは言います。
サイトカインの役割はまた、炎症状態に関係なくコルチゾールクリアランスが抑制されている一方で、顕著な炎症を有する患者のみがコントロールよりも高いコルチゾール産生レベルを有するという発見によって裏付けられています。 著者らは、コルチゾールクリアランスが低下した患者では、副腎皮質萎縮が副腎皮質細胞のコルチコトロフィン受容体の活性化の持続的低下と関連しているかどうかを調査する必要があると述べています。
しかし、彼らは、このメカニズムは、長期の重症疾患を有する外科患者における副腎血管不安定性の高い発生率を説明するだろうと指摘しています。これは、少なくともコルチコトロフィン刺激に応答する患者が生産と他の患者と比較して、同様の基礎コルチゾールレベルにもかかわらず、より低いコルチゾールクリアランス。
個別の研究はこれを示していますが、複数のアプローチを使用することによる調査結果の裏付けは、結論を導き出すのに役立ちます。 重症コルチゾールの尿中コルチゾール排泄は上昇したが、コルチゾール産生の増加にもかかわらず、コルチゾール代謝物レベルは正常または低かった。 このパターンは、クッシング症候群のパターンとはまったく異なります。
重症患者では、尿中コルチゾール代謝産物の量は、A環レダクターゼの活性が低いこと、およびコルチゾールのコルチゾン通過への正味の抑制を示しています。 この解釈は、mRNAとタンパク質のレベルが低いことと、肝生検サンプルのAリング還元酵素の活性が低いことによって確認されました。
著者らは、11？-HSD2のレベルを定量化するための腎臓サンプルがなかったことを後悔していますが、重病患者では、安定同位体を用いた研究でコルチゾン産生の変化が示され、11？-HSD2の活性が示されました抑制された
一方、11？-HSD1タンパク質と生検サンプル中の酵素の活性、および生体内でのコルチゾールD3の生成は変化しなかったため、変化したコルチゾールからの再生は不可能です。コルチゾンは、患者に何らかの役割を果たします。 「コルチゾールを代謝する器官の理論的灌流低下は、コルチゾールの分解を減少させる可能性があるが、この要因は我々の発見を説明しない。
対照的に、胆汁酸は、コルチゾール代謝酵素の転写の競合的阻害剤および抑制剤であることが知られています。 胆汁うっ滞のある患者および動物におけるこれらの観察は、胆汁酸による糖質コルチコイド代謝の阻害を説明しています。
Aリングレダクターゼの発現と活性と循環胆汁酸レベルとの間の負の相関関係は、重篤な患者では高レベルの胆汁酸がコルチゾール代謝を低下させる可能性があることを示しています。その他の調査。」
研究の限界の中で、研究者たちは次のように述べています：
第一に、一部の倫理的理由により、不可能であった単一の患者集団におけるすべての変化を文書化することが理想的だったかもしれません。 しかし、彼らは、患者の5つのグループが比較され、すべての研究の結果がコルチゾール分解の減少の仮説を裏付けたと断言しました。
第二に、検死時に生検サンプルが得られたため、エラーが発生した可能性があります。 しかし、彼らは、生存した患者でもコルチゾールクリアランスの低下が観察されたと言います。
これらの所見は臨床的な結果をもたらします。
「私たちのデータは、副腎皮質刺激ホルモン刺激に対する低コルチゾール応答が副腎機能不全を必ずしも反映していないことを示しています。」
コルチゾールの分解の減少に由来する重篤な疾患中の高コルチゾール血症の存在は、「ストレス応答に関する知識を変更します」。
コルチゾールのより低い不活性化は、その循環レベルを増加させるだけでなく、阻害酵素を発現する重要な組織のコルチゾールレベルと活性を高めるために重要かもしれません。 しかし実際には、副腎機能不全が疑われる重症患者のコルチゾール産生を置き換えるために使用されるヒドロコルチゾンの「ストレス用量」（200 mg /日）は、マイナス3倍。
最後に、「我々のデータは、重篤患者のコルチゾール産生は異常ではなく、コルチゾールクリアランスの抑制が維持されるため、コルチコトロフィン刺激に対する低コルチゾール応答は必ずしも副腎機能不全を反映しないことを示しています「したがって、我々の結果は、敗血症患者におけるコルチコトロフィン刺激に対する低コルチゾール応答に基づいて、ヒドロコルチゾン200 mgの毎日の投与の効果を調査する試験の理由を説明するのに役立ちます。矛盾する結果が出ています。」
最後に、著者らは、ICUに入院した重病患者では、代謝の低下によって異常な血中コルチゾール値が説明できると結論付けています。 この発見は、副腎機能不全の診断とICUに入院した患者の治療に潜在的な影響を与えます。
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しかし、このストレス反応は、相対的な副腎機能不全の患者の進化を改善するのに十分ではないかもしれません。 Vermes et al。 彼らは、重篤な病気の際のコルチコトロフィンレベルの一時的な上昇のみを報告したが、コルチゾールレベルは上昇したままであった。 コルチゾールとコルチコトロフィンのレベル間のこの逆説的な解離は、他のストレス条件でも観察されています。
炎症誘発性サイトカインなどのコルチゾール産生の代替アクチベーターに加えて、コルチコトロフィン抑制によるコルチゾールの増加の別の説明は、コルチゾールのより低い分解である可能性があります。
コルチゾールクリアランスの主な経路は、肝臓（A環レダクターゼを介して）および腎臓（11？-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ2 です。 -HSD2]、コルチゾールをコルチゾンに変換します）。 コルチゾールのこの分解は、肝臓および脂肪組織の11？-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1（11？-HSD1）を介したコルチゾンからの再生によって補われます。 これらの酵素の調節は複雑です。
一方、重病患者では、高レベルの循環胆汁酸がコルチゾールを代謝する酵素の発現と活性に対して強力な抑制力を持つ可能性があります。
著者らは、重篤な病気の際にコルチゾール代謝が低下し、コルチコトロフィンからの負のフィードバックを支持する持続的な高コルチゾール血症に寄与すると仮定しています。
方法
コルチゾールを代謝する最も重要な酵素を評価するために、集中治療室（ICU）の158人の患者で代謝の5つの側面をテストし、64人のコントロールと比較しました。
a）コルチコトロフィンとコルチゾールの毎日のレベル;
b）トレーサーとしての重水素標識ステロイドホルモンの注入中の血漿コルチゾールクリアランス、代謝および産生。
c）ヒドロコルチゾン100 mgの血漿クリアランス;
d）尿中コルチゾール代謝産物レベル、および
e）肝臓および脂肪組織のメッセンジャーRNA（mRNA）およびタンパク質のレベル。
結果
ICUに入院した患者の循環コルチゾールレベルは、コントロールよりも高かったが、コルチコトロフィンレベルは低かったことがわかった。 患者では、コルチゾールの産生が83％高く、トレーサーの注入中および100 mgのヒドロコルチゾンの投与後にクリアランスが50％以上減少しました。
これらの要因はすべて、コントロールと比較して3.5倍の血漿コルチゾールレベルの増加を表しています。 コルチゾールクリアランスの変化は、コルチコトロフィン刺激に対するコルチゾール応答の低下とも相関していた。 コルチゾール代謝の減少は、尿中コルチゾールの量、動態トレーサー、および肝生検サンプルの評価によって証明されるように、肝臓および腎臓におけるコルチゾールの不活性化の減少と関連していた。
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この研究では、重篤患者のコルチゾール値の上昇は、対照と比較してコルチゾール産生が83％増加したことで部分的に説明されました。 コルチコトロフィンのレベルは患者グループでは逆説的に低いため、視床下部-下垂体-副腎軸に依存するメカニズムの存在が疑われます。 著者らは、コルチゾールクリアランスの変化が高コルチゾール血症に寄与していることを検証しました。これはUTIの実施前の1950年代に実施された研究ですでに観察された効果です。
コルチゾールクリアランスの減少は、A環レダクターゼと11？-HSD2の抑制レベルによって説明できます。 先天性11？-HSD2欠乏症など、コルチゾール代謝が低下する他の状況では、視床下部-下垂体-副腎軸からの負のフィードバックにより、コルチゾール分泌よりも低いレベルの代償性調節が生じます。コルチコトロフィンと副腎皮質の萎縮。 UTIで治療された患者のコルチゾール濃度と産生の上昇は、コルチゾール分泌の永続的な刺激の存在を反映しています。
副腎皮質刺激ホルモンレベルが低い場合、説明は副腎皮質刺激ホルモンに対する感受性の増加である可能性があります。 しかし、著者らは、コルチコトロフィン刺激に対するコルチゾールの反応が増加しないことを考えると、これは重大な病気の間は不可能であると考えています。 特に、サイトカインレベルが非常に高く、コルチゾール産生と正の相関があるため、神経ペプチド、カテコールアミン、またはサイトカインなど、他の物質が関与している可能性が高いと彼らは言います。
サイトカインの役割はまた、炎症状態に関係なくコルチゾールクリアランスが抑制されている一方で、顕著な炎症を有する患者のみがコントロールよりも高いコルチゾール産生レベルを有するという発見によって裏付けられています。 著者らは、コルチゾールクリアランスが低下した患者では、副腎皮質萎縮が副腎皮質細胞のコルチコトロフィン受容体の活性化の持続的低下と関連しているかどうかを調査する必要があると述べています。
しかし、彼らは、このメカニズムは、長期の重症疾患を有する外科患者における副腎血管不安定性の高い発生率を説明するだろうと指摘しています。これは、少なくともコルチコトロフィン刺激に応答する患者が生産と他の患者と比較して、同様の基礎コルチゾールレベルにもかかわらず、より低いコルチゾールクリアランス。
個別の研究はこれを示していますが、複数のアプローチを使用することによる調査結果の裏付けは、結論を導き出すのに役立ちます。 重症コルチゾールの尿中コルチゾール排泄は上昇したが、コルチゾール産生の増加にもかかわらず、コルチゾール代謝物レベルは正常または低かった。 このパターンは、クッシング症候群のパターンとはまったく異なります。
重症患者では、尿中コルチゾール代謝産物の量は、A環レダクターゼの活性が低いこと、およびコルチゾールのコルチゾン通過への正味の抑制を示しています。 この解釈は、mRNAとタンパク質のレベルが低いことと、肝生検サンプルのAリング還元酵素の活性が低いことによって確認されました。
著者らは、11？-HSD2のレベルを定量化するための腎臓サンプルがなかったことを後悔していますが、重病患者では、安定同位体を用いた研究でコルチゾン産生の変化が示され、11？-HSD2の活性が示されました抑制された
一方、11？-HSD1タンパク質と生検サンプル中の酵素の活性、および生体内でのコルチゾールD3の生成は変化しなかったため、変化したコルチゾールからの再生は不可能です。コルチゾンは、患者に何らかの役割を果たします。 「コルチゾールを代謝する器官の理論的灌流低下は、コルチゾールの分解を減少させる可能性があるが、この要因は我々の発見を説明しない。
対照的に、胆汁酸は、コルチゾール代謝酵素の転写の競合的阻害剤および抑制剤であることが知られています。 胆汁うっ滞のある患者および動物におけるこれらの観察は、胆汁酸による糖質コルチコイド代謝の阻害を説明しています。
Aリングレダクターゼの発現と活性と循環胆汁酸レベルとの間の負の相関関係は、重篤な患者では高レベルの胆汁酸がコルチゾール代謝を低下させる可能性があることを示しています。その他の調査。」
研究の限界の中で、研究者たちは次のように述べています：
第一に、一部の倫理的理由により、不可能であった単一の患者集団におけるすべての変化を文書化することが理想的だったかもしれません。 しかし、彼らは、患者の5つのグループが比較され、すべての研究の結果がコルチゾール分解の減少の仮説を裏付けたと断言しました。
第二に、検死時に生検サンプルが得られたため、エラーが発生した可能性があります。 しかし、彼らは、生存した患者でもコルチゾールクリアランスの低下が観察されたと言います。
これらの所見は臨床的な結果をもたらします。
「私たちのデータは、副腎皮質刺激ホルモン刺激に対する低コルチゾール応答が副腎機能不全を必ずしも反映していないことを示しています。」
コルチゾールの分解の減少に由来する重篤な疾患中の高コルチゾール血症の存在は、「ストレス応答に関する知識を変更します」。
コルチゾールのより低い不活性化は、その循環レベルを増加させるだけでなく、阻害酵素を発現する重要な組織のコルチゾールレベルと活性を高めるために重要かもしれません。 しかし実際には、副腎機能不全が疑われる重症患者のコルチゾール産生を置き換えるために使用されるヒドロコルチゾンの「ストレス用量」（200 mg /日）は、マイナス3倍。
最後に、「我々のデータは、重篤患者のコルチゾール産生は異常ではなく、コルチゾールクリアランスの抑制が維持されるため、コルチコトロフィン刺激に対する低コルチゾール応答は必ずしも副腎機能不全を反映しないことを示しています「したがって、我々の結果は、敗血症患者におけるコルチコトロフィン刺激に対する低コルチゾール応答に基づいて、ヒドロコルチゾン200 mgの毎日の投与の効果を調査する試験の理由を説明するのに役立ちます。矛盾する結果が出ています。」
最後に、著者らは、ICUに入院した重病患者では、代謝の低下によって異常な血中コルチゾール値が説明できると結論付けています。 この発見は、副腎機能不全の診断とICUに入院した患者の治療に潜在的な影響を与えます。
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