慢性骨髄性白血病：原因、症状、治療、予後

慢性骨髄性白血病（CML）は、造血系の慢性腫瘍性疾患です。慢性白血病性白血病の原因と症状は何ですか？治療はどうですか？そして予後はどうですか？

慢性骨髄性白血病（CML） 骨髄性白血病慢性期）白血病全体の約15％を占めています。

成人はそれよりずっと頻繁に苦しみ、子供では非常にまれに診断されます。

ピーク発生率は45歳から55歳の間で、男性は女性よりもわずかに頻繁に慢性骨髄性白血病に罹患します（1.3：1）。これは、人口に約1〜2人/ 10万人/年の頻度で発生する悪性新生物です。

その典型的な特徴は、多能性骨髄幹細胞のクローン性の病理学的成長であり、成長因子の影響下で、顆粒球系の細胞、すなわち白血球（白血球）に変化します。

CML患者における顆粒球の過剰な産生は機能的に効率的であり、その機能を保持していることは注目に値します。

慢性骨髄性白血病：CMLの危険因子

慢性骨髄性白血病の既知の危険因子には、電離放射線とベンゼンへの曝露が含まれます。ただし、ほとんどの場合、病因は不明です。

慢性骨髄性白血病：原因

CMLに苦しんでいる人々の90〜94％のゲノムで、フィラデルフィア染色体（Ph染色体）が検出されます。これは、染色体9と22の間の転座の結果です（9、22）。

遺伝子検査により、この突然変異の結果である融合遺伝子、BCR-Abl1癌遺伝子の存在を検出することが可能です。

異常な遺伝子は、チロシンキナーゼ活性を持つ欠陥タンパク質の合成につながります。生理学的に、それは細胞が骨髄細胞の分裂、アポトーシス、分化および成熟を促進する衝動をどのように知覚するかにおいて重要な役割を果たします。

突然変異によって生じるbcr-ablタンパク質は、一定のチロシンキナーゼ活性を示し、その結果、骨髄幹細胞クローンの増殖が制御されずに増加します。

慢性骨髄性白血病：臨床型

慢性骨髄性白血病には2つの形態があります。この分裂は、患者のゲノムにおけるフィラデルフィア染色体の存在とその欠如と密接に関連しています。

患者の約90〜94％は、フィラデルフィア染色体が記載されているCMLの典型的な形態に苦しんでいますが、非定型CMLの患者の5％は存在しません。

これらの患者は、標準的な薬理学的治療に耐性があるため、予後が不良です。

慢性骨髄性白血病：症状

慢性骨髄性白血病の初期段階では、癌に特徴的な症状は見られません。大多数の患者は気分が良く、健康的な食欲があり、一定の体重を維持しています。

この進行段階では、一般的な血液検査（形態）の検査室での変化に基づいてのみ疾患を疑うことができるため、定期的な予防的検査が非常に重要です。

50％ものケースで、一般開業医から依頼された定期検診で病気が発見されます。

慢性骨髄性白血病の後期では、患者は、以下のような過小評価されることが多い、あまり一般的ではない病気を経験し始める：

• 倦怠感
• 減量
• 過度の発汗
• 微熱
• 骨の痛み
• 腹痛
• 左心気症の刺痛

この場合は、患者さんと話し合って診察し、必要に応じて検査を依頼する必要があります。

造血器疾患に苦しむ人々は、あなたのかかりつけ医が発行した紹介を受けるべき専門の血液学者によって治療されます。

病気の後期段階の患者が示す症状には次のものがあります。

• 比較的短期間での意図しない体重減少（代謝促進による）
• 食欲不振
• 慢性疲労、脱力感、眠気、疲労感、運動耐性の低下
• 過度の発汗
• 明確な理由のない発熱と微熱
• 再発性感染症
• 肝腫大、すなわち肝臓の肥大。これは、右下軟骨膜の投影で医師が行った腹部検査で触知できます
• 脾腫、すなわち脾臓の腫大。これは、左下軟骨膜の投影で医師が行った腹部検査で触知できます。左上腹部にとげのある痛みを引き起こす可能性があります。慢性骨髄性白血病の過程で、脾臓は非常に大きな寸法に達し、恥骨結合にも達する可能性があります（生理学的には、それは左軟骨下にあり、腹部検査では触知できません）

慢性骨髄性白血病：診断

臨床検査

臨床検査の結果に記載されている慢性骨髄性白血病の典型的な特徴の中で
属する：

• 白血球増加症

慢性骨髄性白血病は、一般的な血液検査の結果（全血球数）を受け取った直後に医師の注意を引く特徴があり、末梢血中の白血球（白血球）の量が増加します。

生理学的には、白血球の数は4.0〜10.8 x 109 / l（4.0〜10.8千/μl）の範囲でなければなりませんが、CMLの人では、白血球の数は通常20〜50 x 109の範囲です。 / l（20-50千/ µl）。

CMLが白血球数が最も多い（500,000 / µlを超える）白血病であることは注目に値します！

そのような検査結果を受け取った後、かかりつけの医師はすぐに患者を血液学の専門家との緊急の相談のために紹介し、個々の白血球画分の数（塗抹標本での血球数）の徹底的な分析で拡張された一般的な血液検査を命じるべきです。

CMLの典型的な特徴は、好塩基球（好塩基球）と好酸球（好酸球）の2つの白血球画分の増加です。

白血球および/または血小板が非常に多い患者では、脳卒中、心臓発作、視覚障害、静脈血栓症などの白血球停滞および白血病塞栓症に関連する症状が発生することがあります。

• 末梢血における骨髄芽球の存在

生理学的に、芽球細胞は骨髄にのみ存在し、末梢血には存在しません。

骨髄芽球の割合は、疾患の進行段階を定義する基準の1つです。骨髄芽球の10〜19％の存在は、疾患の加速期を示し、20％以上は、急性転化について医師に通知します。

• 貧血

疾患の病期に応じて、正常、増加または減少した血小板数。

血清中の尿酸濃度の増加-増殖性疾患の過程での細胞代謝の増加に起因します。

• 乳酸脱水素酵素（LDH）レベルの増加

これは、増殖性疾患の過程での細胞代謝の増加に起因します。

白血球におけるアルカリホスファターゼの活性が大幅に低下します（CMLの特徴である他の骨髄増殖性疾患では、この酵素の活性が増加します）。

• 骨髄線維症

それは病気の後の、進行した段階で起こります。

骨髄検査

診断を確定するために、医師は骨髄の組織病理学的検査を命じます。検査のために骨髄を採取するには、細針吸引生検または経皮的骨髄生検を行う必要があります。つまり、病院で侵襲的な手技を行います。

• BAC（細針吸引生検）は、注射器で専用の針を使用して骨髄を採取することを含みます。
• 経皮的骨髄生検では、事前に皮膚麻酔を行った後、太い鋭い針で骨髄とともに骨片を採取します。

ほとんどの場合、骨髄は腸骨の1つ（恥骨、坐骨、仙骨とともに骨盤を形成します）から収集され、より具体的には後上部腸骨棘および胸骨から収集されます。

選択する方法は、細針の骨髄穿刺ですが、場合によっては、この方法では骨髄線維症のために検査用の材料が提供されません。

この場合、経皮的骨髄生検を行う必要があります。

慢性骨髄性白血病の患者の骨髄検査の結果は、骨髄の豊富な細胞像を示し、顆粒球系が優勢であり、顆粒球造血前駆細胞の量が増加しています（「左シフト」、すなわち、血液中の骨髄細胞の若い形態の出現）。

芽球のパーセンテージを評価する必要があるため、細針吸引生検を行う必要があります。これにより、腫瘍性疾患の段階を決定できるだけでなく、骨髄細胞の核型を評価する細胞遺伝学的検査を行うことができます。

細胞遺伝学および生体分子研究

慢性骨髄性白血病の患者における細胞遺伝学的（骨髄から収集された材料）および生体分子（末梢血から収集された材料）は、診断および治療モニタリングにおける「ゴールドスタンダード」と見なされています。

それはフィラデルフィア染色体と融合遺伝子、BCR-Abl1癌遺伝子の存在を示しており、これはt変異の結果です（9,22）。

これは、癌の診断、治療方法、およびその予後を決定するだけでなく、治療に対する反応のモニタリングにおいても重要です。

慢性骨髄性白血病の治療は、フィラデルフィア染色体を含む細胞の数を数えることによって監視されます。

治療に対する完全な細胞遺伝学的反応は、試験した材料中にPh +細胞が見つからない状態と見なされ、部分的な細胞遺伝学的反応-Ph +細胞の数が1〜35％の範囲である場合と見なされます。

慢性骨髄性白血病：典型的な形態の臨床段階

慢性骨髄性白血病は3段階の経過をたどります。疾患の進行には3つの段階があります：

1. 慢性期（安定した慢性期）
   この段階では、疾患は通常、典型的な臨床症状のない分泌性です。患者は疲労、寝汗、または運動耐性の低下に気付く場合があります。患者の85％は、この段階の腫瘍性疾患の進行と診断されます。これは好ましい予後です。それは平均3-5年かかります。
2. 加速フェーズ（加速期間）
   この病気の期間は、末梢血中の骨髄芽球の割合がWHOは10〜19％です。患者は、脾臓腫大、発熱、白血球増加症、貧血、血小板減少症などの腫瘍性疾患の最初の臨床症状を発症します。疾患のこの段階にある患者の生存期間の中央値は1〜2年です。
3. 急性転化期（ラフ、急性転化）
   疾患の第3ステージは、末梢血中の骨髄芽球および前骨髄球の割合が20％を超えることを特徴とします（以前に使用されていた基準は30％を超えていました）。急性転化の経過は急性白血病と同様に重症であり、治療に対する抵抗性、予後不良を特徴とし、通常は致命的です。患者の生存期間の中央値は3〜6か月です。文献によると、喫煙は慢性骨髄性白血病に苦しむ人々の急性転化の発症を大幅に加速させます！

世界保健機関（WHO）による加速段階の診断および慢性レオノーマの爆発的破過の基準

加速段階の基準（存在> = 1つの症状）

• 末梢血または骨髄芽球10〜19％
• 好塩基球> = 20％
• 血小板減少症<100,000 / µl
• 血小板血症> 1mn / µl（治療に不応）
• クローン細胞遺伝学的進化（追加の染色体異常）
• 脾臓肥大または白血球増加症は治療に不応

爆破基準（存在> = 1つの症状）

• 爆風率> = 20％
• 髄外白血病浸潤

ELN（European Leukemia Net）による加速期の診断と慢性白血病の破裂の診断基準

加速フェーズの基準

• 15-29％血液または骨髄の芽球
• 血液または骨髄中の芽球および前骨髄球の合計で30％、芽球のみでは30％未満
• 末梢血または骨髄中の好塩基球の割合> = 20％
• 長期血小板減少症<100G / l治療とは無関係
• Ph（+）細胞におけるクローン進化の出現

爆風相の基準

• 芽球は、末梢血白血球または骨髄有核細胞の30％以上を占める
• 髄外芽細胞増殖

慢性メイル皮疹患者における進行のリスクの評価

慢性骨髄性白血病の進行のリスク評価は、患者の年齢、肋骨弓下の脾臓のサイズ、好塩基球（好塩基球）の​​割合、好酸球の割合、および血小板数を考慮したHasford式を使用して調査されます。結果に基づいて、患者の3つのグループが区別されます。疾患進行のリスクは低、中、高です。

慢性骨髄性白血病：治療

慢性骨髄性白血病の治療にはいくつかの方法があり、専門の血液専門医が患者の年齢、健康状態、リスク指標、薬剤の入手可能性を考慮して、患者に適した治療法を決定します。治療の目標は、治療を完了するか、可能な限り最長の生存を達成することです。

• 骨髄移植

ほとんどの場合、同種骨髄移植は骨髄破壊的治療後に行われます。それは、患者に完全な回復の機会を与える唯一の治療法です。

レシピエントは、同種のドナーから骨髄を移植されます。ほとんどの場合、家族や親類からです。移植のために骨髄を提供できる親戚がいない場合、無関係な人からの移植も可能ですが、残念ながらそのようなドナーを見つけることは困難です。

同種骨髄移植の適格性の条件は、患者の年齢が55〜60歳未満であることです。年齢。

慢性骨髄性白血病の治療において最良の結果は、骨髄移植が疾患の最初の年、最初の慢性期に実施され、ドナーが主要組織適合性複合体HLA（ヒト白血球抗原）に適合する患者の兄弟である場合に得られることが文献で報告されています。 。

この治療法は、CMLの初期段階で使用される場合、患者にとって最も有益であると考えられています。

骨髄移植が疾患の慢性期に行われる場合、治癒の確率は40〜70％、加速期には10〜30％、そして急性期には10％未満であると推定されます（その後、死亡のリスクが高くなります）。

骨髄移植には多くの合併症があり、実際に最も一般的なのは移植片対宿主病（GvHD）です。

これは、この方法で治療された人々の主要な死因です。骨髄移植後の患者における急性GvHDの確率は47％、慢性患者では52％であることが示されています。

• 薬物療法

イマチニブ（チロシンキナーゼ遮断薬）

様々な理由で骨髄移植が不可能な患者さんに最適な薬剤です。

インターフェロンアルファ

それは慢性骨髄性白血病の典型的な形の患者に使用される薬です。 30％の患者で、ヒドロキシカルバミドによる治療と比較して、長期にわたる高い細胞遺伝学的反応を引き起こし、患者の寿命を平均20ヶ月延長することが証明されています。それはしばしばシタラビンまたはヒドロキシ尿素と組み合わせて使用​​されます。

ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシカルバミド）

白血病細胞の量を減らすために、慢性骨髄性白血病の治療の初期段階で、ならびに対症療法および緩和療法で使用される医薬品。また、健康、年齢、併存疾患のために患者が骨髄移植に適格ではなく、インターフェロンアルファとイマチンによる治療後に臨床的改善を達成していない場合にも使用されます。

• 白血球除去

白血球除去は、専門の遠心分離器を使用して末梢血中の白血球数を即座に減少させる方法です。

この治療は、必要な設備を備えた専門センターでのみ行われます。それは、注射部位を消毒した後、両方の肘に2回の静脈穿刺を行うことにあります。

末梢全血は、1つの上肢の静脈からセパレーターに集められます。セパレーターでは、白血球が他の血液や血漿の形態形成要素から分離されます。

手順の最後に、過剰な量の白血球が枯渇した血液は、他の上肢の穿刺を通して血流に戻ります。

この方法は、医師が特殊な薬理学的治療への曝露を避けたい場合（妊娠中など）や、白血病塞栓症のリスクをもたらす非常に高い白血球増加症の場合にのみ使用されます。

ただし、この手順は高価で技術的に複雑であるため、実際に使用されることはほとんどありません。

慢性骨髄性白血病：寛解評価とフォローアップ

治療中だけでなく、治療終了後も、治療を行っている血液専門医と常に連絡を取り合い、処方されたフォローアップテストを実施することが非常に重要です。

これらは、血球数検査、生化学的検査（可能な毒性および肝臓への影響を評価するため）、骨髄の細胞学的および細胞遺伝学的検査、およびBCR / ABL転写物の量の分子検査です。

分子的寛解の評価は、治療の最初の年は3か月ごとに行われ、その後の数年間は患者がまだ寛解している間に6か月ごとに行われます。

慢性骨髄性白血病：分化

慢性骨髄性白血病は、骨髄線維症、白血病反応、ならびに慢性好中球性白血病および慢性骨髄単球性白血病を伴う他の形態の骨髄増殖性新生物と区別されるべきです。しかし、フィラデルフィア染色体はこれらの病状には存在しません！

慢性骨髄性白血病：予後

慢性骨髄性白血病患者の生存期間中央値は約3〜6年です。骨髄移植後、患者の約55％で10年生存が観察されます。

薬理化学療法のみを受けた患者の30％は、治療終了後5年生存します（ヒドロキシカルバミドで治療された患者の平均生存期間は3〜4年です）。

同種骨髄移植でのみ完全な回復が可能です。腫瘍性疾患を早期に診断し、専門センターで迅速に治療を開始することは非常に重要です。