2013年11月29日金曜日。-研究者チームは、遺伝子と環境との相互作用がドーパミンを生成する神経細胞をどのように殺すことができるかというイメージを新たに明確にしました。ドーパミンは、脳の一部にメッセージを送る神経伝達物質です動きと調整を制御します。
今週水曜日の「セル」のデジタル版に掲載された記事に記載されている彼の発見には、農薬による損傷からニューロンを保護する分子の同定が含まれています。
「初めて、パーキンソン病患者由来のヒト幹細胞を使用して、農薬曝露と組み合わされた遺伝子変異が「ダブルヒット」シナリオを作成し、分子経路を非活性化するニューロンにフリーラジカルを生成することを実証しました神経細胞死を引き起こす特定のもの」と、スチュアート・リプトン医学博士は説明しています。 、デルE.ウェッブサンフォードセンターの教授兼ディレクター-神経科学加齢および幹細胞研究のためのバーナム医学研究所および研究の筆頭著者。
これまで、農薬とパーキンソン病の関連は、主に動物研究と疫学研究に基づいており、農民、農村人口、および農薬にさらされている他の人々の病理リスクの増加が示されました。
新しい研究では、リプトンは、アリゾナの「デルE.ウェッブセンター」の助教授であるラジェッシュアンバサダンと、マサチューセッツ州ケンブリッジのホワイトヘッド生物医学研究所の創設メンバーであり、マサチューセッツ工科大学（MIT）の生物学では、α-シヌクレインと呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子に変異があったパーキンソン病患者の皮膚細胞を使用しました。
アルファシヌクレインは、パーキンソン病の病理学的特徴であるタンパク質のグループであるレビー小体に見られる主なタンパク質です。 患者の皮膚細胞を使用することにより、研究者はその変異を含む人工多能性ヒト細胞（hiPSC）を作成し、他の細胞のアルファシヌクレイン変異を修正しました。
次に、この研究の著者は、これらすべての細胞を再プログラミングして、パーキンソン病で損傷した特定のタイプの神経細胞、A9と呼ばれるニューロンに変換し、突然変異を除くすべての面で2組の同一のニューロンを作成しました。ドーパミンを含むアルファシヌクレイン。
「パラコート、マネブ、ロテノンを含む農薬への正常および変異ニューロンの曝露は、変異を伴う細胞に過剰なフリーラジカルを生成し、ドーパミン含有ニューロンに損傷を与え、細胞死を引き起こしました」とフランク・ソルダーは明らかにしました。 、ヤエニッシュ研究所の科学研究者であり、研究の共著者。
「Del E. Webb Center」の研究者であり、著者であるScott Ryanは、これらの農薬の有害な影響は、米国環境保護庁（EPA）が許容するレベルをはるかに下回る用量で短時間暴露すると観察されると付け加えました。 、英語の頭字語で）。
単一の突然変異を除いて遺伝的に互換性のあるニューロンにアクセスできると、農薬によって誘発されるニューロン死への遺伝的寄与の解釈が簡単になります。 この場合、研究者たちは、農薬にさらされたときに突然変異を有する細胞が、通常ドーパミンを含むニューロンを保護するMEF2C-PGC1alphaと呼ばれる主要なミトコンドリア経路を破壊する方法を決定することができました。
フリーラジカルはMEF2Cタンパク質を攻撃し、この経路の機能が失われます。これがなければ、神経細胞を農薬から保護することになります。 「農薬によって変更された経路と分子を理解したら、高性能テストを使用して、経路内のフリーラジカルの効果を阻害できる分子を特定しました」とリプトンは言いました。
同定された分子の1つはイソオキサゾールであり、分析された農薬によって誘発された細胞死から変異ニューロンを保護しました。 米国薬局（FDA）によって承認されたいくつかの薬物にはイソキサゾール誘導体が含まれており、リプトンによると、これらの所見はパーキンソン病の治療のためのこれらの薬物の再利用に潜在的な臨床的影響を与える可能性があることを示唆しています。
この研究は、突然変異、環境、およびドーパミンを含むニューロンに引き起こされる損傷との関係を明確に示していますが、他の突然変異と経路も重要であることを排除するものではありません。 チームは、遺伝子と環境がどのように相互作用してパーキンソン病やアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患に寄与するかを示す追加の分子メカニズムを探求する予定です。
「個人をこれらの病気にかかりやすくする突然変異の知識から、将来誰が特に環境への曝露を避けるべきかを予測したいと考えています。さらに、治療から利益を得ることができる患者を検出できるようになります。これらの疾患を予防、治療、または場合によっては治療することができる特定の、「リプトンは結論付けた。
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今週水曜日の「セル」のデジタル版に掲載された記事に記載されている彼の発見には、農薬による損傷からニューロンを保護する分子の同定が含まれています。
「初めて、パーキンソン病患者由来のヒト幹細胞を使用して、農薬曝露と組み合わされた遺伝子変異が「ダブルヒット」シナリオを作成し、分子経路を非活性化するニューロンにフリーラジカルを生成することを実証しました神経細胞死を引き起こす特定のもの」と、スチュアート・リプトン医学博士は説明しています。 、デルE.ウェッブサンフォードセンターの教授兼ディレクター-神経科学加齢および幹細胞研究のためのバーナム医学研究所および研究の筆頭著者。
これまで、農薬とパーキンソン病の関連は、主に動物研究と疫学研究に基づいており、農民、農村人口、および農薬にさらされている他の人々の病理リスクの増加が示されました。
新しい研究では、リプトンは、アリゾナの「デルE.ウェッブセンター」の助教授であるラジェッシュアンバサダンと、マサチューセッツ州ケンブリッジのホワイトヘッド生物医学研究所の創設メンバーであり、マサチューセッツ工科大学（MIT）の生物学では、α-シヌクレインと呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子に変異があったパーキンソン病患者の皮膚細胞を使用しました。
アルファシヌクレインは、パーキンソン病の病理学的特徴であるタンパク質のグループであるレビー小体に見られる主なタンパク質です。 患者の皮膚細胞を使用することにより、研究者はその変異を含む人工多能性ヒト細胞（hiPSC）を作成し、他の細胞のアルファシヌクレイン変異を修正しました。
次に、この研究の著者は、これらすべての細胞を再プログラミングして、パーキンソン病で損傷した特定のタイプの神経細胞、A9と呼ばれるニューロンに変換し、突然変異を除くすべての面で2組の同一のニューロンを作成しました。ドーパミンを含むアルファシヌクレイン。
「パラコート、マネブ、ロテノンを含む農薬への正常および変異ニューロンの曝露は、変異を伴う細胞に過剰なフリーラジカルを生成し、ドーパミン含有ニューロンに損傷を与え、細胞死を引き起こしました」とフランク・ソルダーは明らかにしました。 、ヤエニッシュ研究所の科学研究者であり、研究の共著者。
「Del E. Webb Center」の研究者であり、著者であるScott Ryanは、これらの農薬の有害な影響は、米国環境保護庁（EPA）が許容するレベルをはるかに下回る用量で短時間暴露すると観察されると付け加えました。 、英語の頭字語で）。
単一の突然変異を除いて遺伝的に互換性のあるニューロンにアクセスできると、農薬によって誘発されるニューロン死への遺伝的寄与の解釈が簡単になります。 この場合、研究者たちは、農薬にさらされたときに突然変異を有する細胞が、通常ドーパミンを含むニューロンを保護するMEF2C-PGC1alphaと呼ばれる主要なミトコンドリア経路を破壊する方法を決定することができました。
フリーラジカルはMEF2Cタンパク質を攻撃し、この経路の機能が失われます。これがなければ、神経細胞を農薬から保護することになります。 「農薬によって変更された経路と分子を理解したら、高性能テストを使用して、経路内のフリーラジカルの効果を阻害できる分子を特定しました」とリプトンは言いました。
同定された分子の1つはイソオキサゾールであり、分析された農薬によって誘発された細胞死から変異ニューロンを保護しました。 米国薬局（FDA）によって承認されたいくつかの薬物にはイソキサゾール誘導体が含まれており、リプトンによると、これらの所見はパーキンソン病の治療のためのこれらの薬物の再利用に潜在的な臨床的影響を与える可能性があることを示唆しています。
この研究は、突然変異、環境、およびドーパミンを含むニューロンに引き起こされる損傷との関係を明確に示していますが、他の突然変異と経路も重要であることを排除するものではありません。 チームは、遺伝子と環境がどのように相互作用してパーキンソン病やアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患に寄与するかを示す追加の分子メカニズムを探求する予定です。
「個人をこれらの病気にかかりやすくする突然変異の知識から、将来誰が特に環境への曝露を避けるべきかを予測したいと考えています。さらに、治療から利益を得ることができる患者を検出できるようになります。これらの疾患を予防、治療、または場合によっては治療することができる特定の、「リプトンは結論付けた。
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