Javlor

1 mlの濃縮液には、25 mgのビンフルニン（二酒石酸塩として）が含まれています。

アクション

抗がん剤。ビンカアルカロイド結合部位またはその近くでチューブリンに結合することにより、ビンフルニンは微小管での重合を阻害し、微小管ダイナミクスを破壊し、有糸分裂紡錘体形成の進行性阻害を引き起こし、結果としてアポトーシスによる細胞有糸分裂および細胞死を停止します。生体内では、ビンフルニンは、生存期間の延長と腫瘍増殖の抑制の両方の点で、ヒト癌のさまざまなマウスモデルで強力な抗腫瘍活性を持っています。ビンフルニンの薬物動態は、癌患者に使用される用量範囲（30 mg / m2から400 mg / m2）で線形です。血液中のビンフルニンの濃度は、白血球減少症、好中球減少症および疲労の重症度と主に相関しています。その約67％は血漿タンパク質に結合しています。分布の最終体積は高く、約35 l / kgであり、組織への広範な分布を示唆しています。多機能エステラーゼが関与して代謝され、4-O-デアセチルバニアフルニン（DVFL）-血中の活性代謝物と主要代謝物だけでなく、CYP3A4によって他の不活性代謝物にも代謝されます。最終段階のビンフルニンのT0.5は約40時間です。DVFLの形成が遅くなり、排泄が遅くなります（T0.5約120時間）。ビンフルニンとその代謝産物は、糞便（2/3）と尿（1/3）に排泄されます。

投与量

静脈内。治療は、抗がん剤の使用経験がある医師のみが開始し、細胞毒性化学療法の投与に特化したユニットに限定する必要があります。完全な血球計算は、各治療サイクルを開始する前に実行する必要があります。治療を開始するには（最初の投与）、ANCの開始は1,500 / mm3以上、血小板数は100,000 / mm3以上でなければなりません。ビンフルニンの推奨用量は320 mg / m 2です。 3週間ごとWHO / ECOGのパフォーマンスステータス（PS）が1または0で、骨盤への以前の照射があった場合は、280 mg / m2の用量で治療を開始する必要があります。サイクル1に血液毒性がなく、遅延または用量減少が生じた場合、その後のサイクルでは、用量を3週間ごとに320 mg / m2に増やすことができます。毒性のために、後続のサイクルでの投薬の遅延。注入日にANC 3または血小板3の患者の場合、治療は改善（ANC≥1,000 / mm3および血小板≥100,000 / mm3）まで遅延され、必要に応じて用量が調整されます。 2週間以内に改善がない場合は、治療を中止する必要があります。予定された注入の日に中等度、重度、または生命にかかわる標的臓器毒性が発生した場合、中等度または毒性の証拠がなくなるまで、または患者がベースラインに達し、必要に応じて用量が調整されるまで、治療を遅らせる必要があります。 2週間以内に改善がない場合は、治療を中止する必要があります。心筋梗塞または狭心症の病歴のある患者に心筋虚血が発生した場合は、治療を中止する必要があります。毒性に応じた用量調整。患者が経験する場合：グレード4（ANC 3）好中球減少症> 7日または熱性好中球減少症（ANC 3および発熱≥38.5°C）またはグレード2粘膜炎または便秘≥5日または≥グレード3任意の期間またはその他の種類のグレード3以上の毒性（グレード3の嘔吐または吐き気を除く）、最初のそのような有害事象については、ビンフルニンの用量を280 mg / m2に減らす必要があります。 （320 mg / m 2の初期用量の場合）または250 mg / m 2まで（280 mg / m 2の開始用量の場合）;イベント2では、ビンフルニンの用量を250 mg / m2に減らす必要があります。 （320 mg / m 2の初期用量の場合）または治療を永久に中止します（280 mg / m 2の初期用量の場合）。イベント3の場合、治療は永久に中止する必要があります（開始用量320 mg / m2）。肝障害のある患者における用量調整。プロトロンビン時間が正常値の70％以上（PW）で、以下の基準の少なくとも1つを持つ患者では、用量調整は必要ありません。。 200 mg / m2用量中等度の肝機能障害（Child-Pugh B）の患者、またはプロトロンビン時間が50％以上のPWおよびビリルビン> 3 x ULN、アミノトランスフェラーゼ> ULNおよびGGT> ULNの患者では、3週間に1回が推奨されます。ビンフルニンは、重度の肝機能障害（Child-Pugh C）の患者、またはプロトロンビン時間が5 x ULNの患者、またはトランスアミナーゼが2.5 x ULN以上（転移性の場合のみ5 x ULN以上）の患者では研究されていません肝臓）またはGGTレベルが15 x ULNの場合。腎障害のある患者における用量調整。 CCr（クレアチニンクリアランス）> 60 ml /分-用量調整は必要ありません。中等度の腎障害（40 ml /分≤CCr≤60 ml /分）-280 mg / m2 3週間に1回重度の腎機能障害（20 ml /分≤CCr≤40 ml /分）-250 mg / m2体表面3週間ごと毒性が発生した場合は、以下に概説するように、後続の治療サイクルのために用量を調整します。高齢患者における線量調整。 3週間ごとに2歳の患者の場合、用量調整は不要です。80歳以上の患者の場合-3週間ごとに250 mg / m2。毒性が発生した場合は、以下に概説するように、後続の治療サイクルで用量を調整する必要があります。腎障害患者または高齢者における毒性に応じた用量調整。グレード4（ANC 3）好中球減少症> 7日または発熱性好中球減少症（ANC 3および発熱≥38.5°C）またはグレード2粘膜炎または便秘≥5日または≥グレード3の期間またはその他のタイプグレード3以上の毒性（グレード3の嘔吐または吐き気を除く）、最初のそのような有害事象では、ビンフルニンの用量を250 mg / m2に減らす必要があります。 （280 mg / m 2の開始用量の場合）または最大225 mg / m 2 （250 mg / m 2の初期用量の場合）;イベント2の場合、治療は永久的に中止する必要があります（ビンフルニンの開始用量に関係なく）。与える方法。濃縮物は投与前に希釈する必要があります（注入には0.9％NaCl溶液、注入には5％グルコース溶液を使用）。 20分以上かけて、静脈内投与のみを行います。静脈内ボーラスとして投与しないでください。髄腔内投与は致命的となる場合があります。薬剤は末梢静脈カテーテルと中央アクセスの両方から投与できます。ビンフルニンは末梢静脈に注入されると、静脈の炎症を引き起こす可能性があります。細い静脈や硬い静脈、リンパ浮腫、または最近の同じ静脈の穿刺の場合は、中心静脈カテーテルを使用して薬剤を投与する方が有利な場合があります。血管外漏出を防ぐために、注入を開始する前に針が静脈に正しく配置されていることを確認してください。静脈を洗い流すには、注入する場合は常に同量の0.9％NaCl溶液、注入する場合は5％ブドウ糖溶液を投与してください。

適応症

以前のプラチナ療法の失敗後の尿路の進行性または転移性移行上皮癌の成人患者の治療のための単独療法;ビンフルニンの有効性と安全性は、パフォーマンスステータス（PS）が2以上の患者では確立されていません。

禁忌

ビンフルニン、他のビンカアルカロイドまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症。最近（過去2週間以内）または現在の重度の感染。初回投与はベースライン絶対好中球数（ANC）3、以降の投与はベースラインANC 3。血小板数3.授乳。

予防

小児におけるビンフルニンの使用に関する適応症はありません。 ANC、血小板、ヘモグロビンのレベルの完全な血球計算は、各ビンフルニン注入の前に行う必要があります。血液毒性のある患者では、推奨用量を減らす必要があります。不整脈のリスクがある患者（うっ血性心不全、QT延長の病歴、低カリウム血症を含む）および心疾患の病歴のある患者（特に心筋梗塞、虚血の病歴のある患者、または狭心症）。薬物を投与された患者は、心臓への悪影響の発生について注意深く監視されるべきです。心筋虚血の場合はビンフルニンの投与を中止すべきである。重度の低ナトリウム血症のリスクがあるため、ビンフルニンによる治療中は、血中ナトリウム濃度を定期的に監視することをお勧めします。肝障害、中等度から重度の腎障害のある患者では、75歳以上の患者では用量を減らす必要があります。後部可逆性脳症症候群（PRES）の症状（頭痛、錯乱、発作、視覚障害、高血圧、吐き気、嘔吐など）のある患者では、ビンフルニン治療を中止する必要があります。 PRESの症状を発現する患者では血圧を監視する必要があります。診断を確認するために脳イメージングが推奨されます。臨床的および放射線学的徴候は通常、治療中止後の後遺症なく急速に解消します。便秘を引き起こす可能性があるビンフルニンの可能性があるため、治療サイクルの1〜5日または7日目は、経口水分補給、食物繊維の摂取、下剤の使用など、適切な食事について患者に通知する必要があります。便秘のリスクが高い患者（例えば、付随するオピオイド鎮痛薬、腹膜がん、腹部抵抗性、以前の主要な腹部手術）は、1〜7日目の朝食前に、朝1回、浸透圧性下剤を朝1回投与する必要があります。 。胃腸毒性または粘膜炎が存在する場合は、ビンフルニンの用量を調整する必要があります。

望ましくない活動

非常に一般的：好中球減少症、白血球減少症、貧血、血小板減少症、低ナトリウム血症、食欲減退、末梢感覚神経障害、便秘、腹痛、嘔吐、吐き気、口内炎、下痢、脱毛症、筋肉痛、無力症、疲労、注射部位反応、発熱、体重減少。共通：好中球減少症、感染症（ウイルス、細菌、真菌）、熱性好中球減少症、過敏症、脱水症、不眠症、失神、頭痛、めまい、神経痛、味覚異常症、神経障害、耳痛、頻脈、高血圧、静脈血栓症、炎症静脈、低血圧、呼吸困難、咳、腸閉塞、嚥下障害、口の頬の部分の変化、消化不良、発疹、じんましん、かゆみ、過度の発汗、筋力低下、関節の痛み、背中、あご、手足、骨、骨格、胸の痛み、悪寒、痛み、腫れ。珍しい：好中球減少性敗血症、腫瘍の痛み（市販後報告）、不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群（SIADH）（市販後報告）、末梢運動神経障害、視覚障害、めまい、耳鳴、心筋虚血、心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、咽頭痛および喉頭、痛みを伴う嚥下、胃障害、食道炎、歯肉の変化、乾燥肌、紅斑、腎不全、血管外漏出、トランスアミナーゼ上昇、増加体重。まれ：後部可逆性脳症症候群（市販後の経験で報告されています）。

妊娠と授乳

動物実験では、ビンフルニンは催奇形性および胚毒性があることが示されています。人間の胚胎児の欠陥を開発する潜在的なリスクがあります。明確に必要でない限り、ビンフルニンは妊娠中に使用すべきではありません。妊娠の可能性のある男女は、治療中およびビンフルニンの最後の投与後3か月間、効果的な避妊を使用する必要があります。治療中に妊娠が発生した場合、患者は胎児へのリスクについて知らされ、注意深く監視されるべきです。遺伝カウンセリングを検討する必要があります。遺伝カウンセリングは、治療後に子供を産むことを望む患者にも推奨されます。ビンフルニンによる治療中、母乳育児は禁忌です。ビンフルニン治療に伴う不可逆的な不妊症の可能性があるため、治療開始前に精液サンプルを保管することをお勧めします。

コメント

集中して反応する能力に影響を与える副作用（例：疲労、めまい、失神）の場合、機械の運転または使用は推奨されません。薬は2-8度Cで保存する必要があります。

相互作用

ビンフルニンは、CYP1A2、CYP2B6、およびCYP3A4のインデューサープロパティを持たず、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP3A4のインヒビターでもありません。シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、およびドキソルビシンとの薬物動態学的相互作用は観察されませんでした（ドキソルビシンとの組み合わせは、血液毒性の特に高いリスクを伴います）。ビンフルニンは他のビンカアルカロイドと同様にPgp基質ですが、親和性は低く、このメカニズムにおける臨床的に重要な相互作用のリスクは低いはずです。 CYP3A4の強力な阻害剤（リトナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グレープフルーツジュースなど）と強力な誘発剤（リファンピシンやセントジョンズワート-Hypericum perforatumなど）は、それぞれビンフルニンとDVFLの血中濃度を上昇または低下させる可能性があります-ビンフルニンとこれらの薬物の組み合わせは避けるべき。パクリタキセルおよびドセタキセル（CYP3基質）は、ビンフルニンの代謝をわずかに遅くする可能性があります。不整脈のリスクが増加するため、QT / QTc間隔を延長するビンフルニンと他の薬物の併用は推奨されません。ペグ化/リポソーム化ドキソルビシンとビンフルニンを併用すると、濃度が15〜30％増加し、ドキソルビシンのAUCが2〜3倍減少したが、ドキソルビシノール代謝産物の濃度は変化しなかった（このような変化は、リポソームへのビンフルニンの吸着と両方の分布の変化に関連している可能性がある）血液成分）-このタイプの組み合わせは注意して使用してください。オピオイド鎮痛薬とビンフルニンの併用は、便秘のリスクを高める可能性があります。

準備には物質が含まれています：ビンフルニン