サイトカインストーム

サイトカインストームは、私たちの体の制御を失う暴力的な炎症反応を表しています。通常、たとえばウイルス感染に対する炎症反応は自己制限的ですが、免疫系の活性化が非常に強いため、多くの臓器に損傷を与え、最終的には死に至ることもあります。最近の研究は、サイトカインストームがCOVID-19に苦しんでいる人々の主要な死因の1つであることを証明しています。

目次：

1. サイトカインストーム-それは何ですか？
2. サイトカインストーム-その形成のメカニズム
3. サイトカインストーム-原因
4. サイトカインストーム-結果
5. サイトカインストーム-症状
6. サイトカインストーム-治療
7. サイトカインストーム-COVID-19およびその他のパンデミック

サイトカインストーム-それは何ですか？

サイトカインストーム、または高サイトカイン血症またはサイトカインカスケードは、大量の炎症誘発性物質を放出する免疫​​系の過剰で制御されない反応です。未処理のサイトカインストームは、敗血症、ショック、組織の損傷、多臓器不全などの深刻な合併症を引き起こし、その後死亡する可能性があります。

サイトカインストームは、疾患の実体としてではなく、感染症などのさまざまな臨床症状の過程で現れる免疫応答の複合体として分類されます。

「サイトカインストーム」という用語は、1993年に最初に使用され、臓器移植後にレシピエントの体内で発生する可能性のある移植片対宿主病の影響を説明しました。 2003年には、サイトカインストームがウイルス、細菌、真菌による感染に対する身体の反応に関連している可能性があることも示されました。

「サイトカインストーム」という用語は、2005年にH5N1型鳥インフルエンザウイルス感染に関連して初めて使用されたようです。それからそれは科学文献でますます広く使われ始めました。

サイトカインストーム-その形成のメカニズム

サイトカインストームの開始は、例えば、インフルエンザウイルスによる感染中に起こり得る。感染後、ウイルスはエンドサイトーシスのプロセスを通じて上気道および下気道の上皮細胞に入ります。次に、ウイルスの遺伝物質は、いわゆる病原体に関連する分子パターン（略してPAMP）。これは、サイトカインストームを含む免疫システムの応答を開始します。

サイトカインストームの間、免疫系の細胞は急速に活性化されます。 Tリンパ球およびBリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞の急速な分裂と、150を超える異なるサイトカインの過剰産生。

サイトカインストームの特徴は、免疫系による負のフィードバックの喪失であり、これにより、炎症性サイトカインの過剰な産生が生理学的に阻害されます。サイトカインの放出は、さらなるサイトカインの放出を誘発し、それは止められない連鎖反応を開始する。一種の自走悪循環になります。

サイトカインは小さな分子の多様なグループであり、主に免疫系の細胞から分泌されて互いに通信します。サイトカインの最も重要な機能には、免疫細胞の分裂と分化の制御、および炎症反応の調節があります。

サイトカインには次のようなタンパク質が含まれます：

• ウイルスおよび他の微生物に対する自然免疫で主要な役割を果たすインターフェロン（IFN）
• 免疫細胞の分化と活性化を主に制御するインターロイキン（IL）。それらは前炎症性（炎症反応を活性化する）または抗炎症性（炎症反応を阻害する）機能を持つことができます
• ケモカインは免疫系の細胞を「引き付け」、炎症部位への移動を制御する物質として機能します
• コロニー刺激因子（CSF）は、血液幹細胞から成熟免疫細胞を生成するプロセスである造血を制御します
• 腫瘍壊死因子（TNF）はおそらくサイトカインストームで中心的な役割を果たす最も研究された炎症誘発性サイトカインである

サイトカインストーム-原因

サイトカインの嵐につながる要因は、さまざまな感染症および非感染症に関連しています。感染因子には以下が含まれます：

• グループA連鎖球菌
• サイトメガロウィルス
• エプスタインバーウイルス
• エボラウイルス
• インフルエンザウイルス
• 天然痘ウイルス
• コロナウイルス、例：SARS-CoV、MERS-CoV

非感染性の要因は次のとおりです。

• 移植片対宿主病
• 多発性硬化症
• 若年性特発性関節炎
• 膵臓の炎症
• がん、例えばリンパ腫
• リツキシマブなどの生物学的療法
• 血球貪食症候群
• マクロファージ活性化症候群

サイトカインストームを取り巻く最大の謎の1つは、サイトカインストームの発生に対して特に脆弱である人と耐性がある人がいる理由です。これはおそらく、ヒト集団における免疫応答の遺伝的多様性に関連しています。

サイトカインストーム-結果

サイトカインストームは、エボラ出血熱、マールブルグ、コロナウイルス、パンデミックインフルエンザなどのウイルスに感染した患者の重要な死因です。急性肺損傷（ALI）は、SARS-CoVやインフルエンザウイルスなど、肺に影響を与えるウイルスにおけるサイトカインストームの一般的な結果です。

ALIは、肺組織からの急性の炎症反応に続いて、肺コラーゲン沈着と線維症の慢性期が特徴です。時間の経過とともに、ALIはより深刻な形態である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に発展する可能性があります。

局所肺炎は、全身の循環系を介して広がり、他の臓器に破壊をもたらします。最終的には、敗血症の形の重度の臨床症候群が観察されます。

重度の感染症によって誘発される敗血症の人々は、時間とともに変化する特徴的な血中サイトカインのプロファイルを持っています。急性応答サイトカインはTNF、インターロイキン1および8で、感染後数分または数時間後に出現し、その後インターロイキン6レベルが著しく増加します。体が急性全身性炎症反応を制御しようとすると、抗炎症性インターロイキン10が少し遅れて現れます。

肺感染症に加えて、サイトカインストームは、胃腸管、尿路、中枢神経系、皮膚および関節腔の重篤な感染症の結果です。

サイトカインストーム-症状

• 熱
• 倦怠感
• 食欲減少
• 筋肉や関節の痛み
• 吐き気と嘔吐
• 下痢
• 血圧の低下
• 速い心拍
• 発作
• 頭痛
• せん妄と幻覚
• 絡み合い
• 発疹

ただし、臨床検査では、以下の高いレベルが示されています。

• 血中の窒素化合物
• Dダイマー
• アミノトランスフェラーゼ
• フェリチン
• CRPタンパク質
• インターロイキン-6
• 乳酸脱水素酵素
• プロトロンビン時間の延長
• 低血小板数

サイトカインストーム-治療

現在、単一のサイトカインストーム療法とそれを治療するために特別に設計された薬物はありません。この症候群の治療における主なアプローチは、免疫抑制を誘発すること、すなわち免疫系の応答性を低下させることです。この目的のために、次のような薬があります：

• コルチコステロイド
• サイトカイン阻害剤、例えばトシリズマブ

サイトカインストーム-COVID-19およびその他のパンデミック

臨床的証拠の蓄積は、重度のCOVID-19患者のSARS-CoV-2ウイルス誘発性サブグループがサイトカインストーム症候群を示す可能性があることを示唆しています。

Ruan et alによって発行された多施設遡及研究では、150の確認されたCOVID-19症例が分析され、COVID-19死亡率はウイルス活性化サイトカインの嵐による可能性があることがわかりました。これらの患者では、血中のフェリチンとインターロイキン-6のレベルの上昇が観察されました。現在COVID-19治療は支持的であるため、これは疾患の治療に重要な影響を与える可能性があります。

したがって、免疫抑制療法が有効である患者のサブセットを特定するために、重度のCOVID-19の患者を（たとえば、フェリチンレベルを測定することによって）サイトカインストームについてスクリーニングする必要があることが示唆されています。この新しい治療アプローチは、ルブリンにある独立公立病院第1の感染症部門でテストされています。

同様の状況が1918年にスペインのインフルエンザのパンデミック中に観察されたため、サイトカインストームがCOVID-19の若者の死亡率を説明している可能性があります。その当時、死亡の半数以上は18歳から40歳の健康な被験者で発生し、急性呼吸窮迫の症候群を引き起こしたサイトカインストームによって引き起こされました。

一方、サイトカインストームの現象は、子供がSARS-CoV-2ウイルスに感染することでマイルドになる理由を説明します。彼らの免疫システムは単純にあまり発達しておらず、ウイルスの存在に対してそれほど激しく反応しません。

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文献：

1. Tisoncik J. R. et al。Into the Eye of the Cytokine Storm。Microbiol Mol Biol Rev. 2012 3月; 76（1）：16–32。 -オンラインアクセス
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7. ルブリンでテストされた革新的なコロナウイルス治療法-オンラインアクセス

著者について

Karolina Karabin、MD、PhD、分子生物学者、実験室診断医、Cambridge Diagnostics Polska微生物学を専門とする生物学者であり、実験室で10年以上の経験を持つ実験室診断医。分子医学部を卒業し、ポーランド人間遺伝学協会のメンバーであり、ワルシャワ医科大学の血液学、腫瘍学および内科の分子診断研究所の研究助成者。彼女はワルシャワ医科大学の第1医学部で医学生物学の分野における医学博士の称号を擁護しました。実験室診断、分子生物学、栄養学の分野で多くの科学およびポピュラーサイエンスの作者を務めています。日常的に、検査診断の分野のスペシャリストとして、ケンブリッジ診断ポルスカの実体部門を運営し、CDダイエタリークリニックの栄養士チームと協力しています。彼は疾患の診断と食事療法に関する彼の実践的な知識を専門家と会議、トレーニング、雑誌やウェブサイトで共有しています。彼女は特に、体の分子プロセスに対する現代のライフスタイルの影響に関心があります。

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