腫瘍壊死因子は炎症誘発性サイトカインです。これは、それらが炎症を引き起こすことに関与するタンパク質であることを意味します。これらのサイトカインの2つのタイプが認識されています：TNF-アルファとTNF-ベータ。これらのタンパク質の名前は、腫瘍壊死因子を意味します。これは、腫瘍壊死因子を意味します。腫瘍壊死因子はどのように機能しますか？ TNF-α阻害剤はどのように病気の治療に使用されますか？
目次
- アポトーシスとは？
- 腫瘍壊死因子はどのように機能しますか？
- TNF-alphaは腫瘍性変化にどのように影響しますか？
- TNF-アルファの作用の二重のメカニズムはどこから来るのですか？
- 体内のTNFレベルの上昇はどのような症状を引き起こしますか？
- 薬物としてのTNF-α
- 薬物としてのTNF-α阻害剤
- 関節リウマチの治療におけるTNF阻害剤
- がん治療におけるTNF阻害剤
- 自然発生のTNF阻害剤
腫瘍壊死因子は、計画された自殺細胞死、すなわちアポトーシスのプロセスを活性化します。それは、遺伝的に変異した細胞の過剰な増殖から体を守るメカニズムです。アポトーシスプロセスが失敗すると、発癌が起こります。 TNF-αのプロアポトーシス能力は、抗癌治療における臨床応用を見出した。
この薬の使用は、残念ながら、深刻な副作用と関連しています。 TNF-alphaが腫瘍領域に局所的に投与されることはまれです。
一方、TNF阻害剤ははるかに広い治療の可能性を秘めています。その免疫抑制効果と免疫調節効果により、自己免疫疾患の治療によく使用されます。
アポトーシスとは？
アポトーシスは、人体における細胞の生成と死滅のプロセスのバランスを維持する上で重要な役割を果たします。計画された細胞死の阻害から生じる病理学的現象は新生物の形成です。アポトーシスを誘導するメカニズムの1つは、細胞膜にある受容体の活性化です。これらの膜構造はデスドメインと呼ばれています。それらの活性化は、とりわけ、適切なシグナル伝達分子、例えば、ＴＮＦ－アルファの付着後に起こる。
活性化物質による受容体の刺激によりアポトーシスが開始されると、実行段階は非常に迅速に続きます。適切な酵素が細胞内のタンパク質の構成要素を分解します。核内のDNAは凝縮され、細かく切断されます。最終的に、全細胞は免疫フィーダー細胞に飲み込まれたアポトーシス小体に断片化します。分泌されたTNF-αは、好中球を誘引し、食作用を刺激する能力があります。これは、細胞から残ったアポトーシス細胞を取り除くのに重要です。
アポトーシスのプロセスのために、細胞酵素は浸透せず、健康な組織は変異細胞の破壊中に損傷を受けません。
腫瘍壊死因子はどのように機能しますか？
腫瘍壊死因子は、免疫系の細胞、主に単球とマクロファージによって産生されます。 TNFの放出は、次のような刺激によって刺激されます。
- エンドトキシン
- がん細胞
- 細菌毒素
- 寄生虫
- ウイルス
- 特定の薬
TNFの主な役割は、免疫細胞の活動を調節することです。 TNFは、体内で生成される内因性、つまり炎症誘発性物質です。それは発熱、炎症を誘発し、癌形成のプロセスを阻害する能力を持っています。また、ウイルスの複製をブロックし、敗血症の形で免疫応答を生成することに関与しています。
研究は、TNF産生の規制緩和が多くの疾患の発症に関与していることを示しています。これには、アルツハイマー病、癌、大うつ病、乾癬および炎症性腸疾患（IBD）が含まれます。
TNF-alphaは腫瘍性変化にどのように影響しますか？
腫瘍壊死因子は、発がんとは逆の2倍です。これは、用量に応じて、それらが抗癌特性を有するか、転移の形成を刺激する可能性があることを意味します。
低レベルのTNFは腫瘍塊の増殖を刺激します。その影響下で、変異細胞のアポトーシスは阻害されますが、腫瘍性病変を取り巻く健康な細胞は影響を受けます。同時に、罹患した細胞は血管内皮により多く付着します。これは、血管を介した移動につながり、その結果、全身に腫瘍性変化が広がります。特定の癌が発生すると、TNF-αレベルが上昇します。血中のこの物質の高レベルは、逆に疾患プロセスの強化を示しています。したがって、TNF-αの測定は診断に使用されます。
高濃度のTNF-αは、固形腫瘍の出血性壊死を誘発します。この物質は腫瘍の血管の内皮に損傷を与えます。また、病気で健康な細胞の成長、増殖、機能を阻害します。この事実は、とりわけ、抗癌剤として使用されるTNF-αの高い毒性をもたらす。
TNF-アルファの作用の二重のメカニズムはどこから来るのですか？
腫瘍壊死因子によって引き起こされるこれら2つの相反する効果は、この物質による死受容体の刺激によって引き起こされる用量依存的な応答によるものです。それらの活性化後、細胞内の状況の進展には2つの可能な経路があります。それらの1つは、細胞を死から守ることを目的としたプロセスの活性化です。これは、細胞の生存と増殖に関与する多種多様なタンパク質の合成につながります。
2番目に考えられる反応は、アポトーシス経路を開始することです。そのおかげで、がん細胞の増殖と分化が止まっています。ただし、TNFによる細胞死は、炎症におけるその圧倒的な役割と比較して、小さな役割を果たします。腫瘍壊死因子は免疫系の細胞を活性化します。好中球の吸収を高め、Tリンパ球とBリンパ球の増殖と分化を刺激するので、腫瘍性変化を積極的に取り除くのに役立ちます。
体内のTNFレベルの上昇はどのような症状を引き起こしますか？
TNF濃度の局所的な増加は、炎症の主な症状を引き起こします：
- 高温
- 浮腫
- 発赤
- 痛み
- 臓器機能の喪失
全身の高レベルのTNFは、低血圧性ショックと同様の症状を引き起こします。これは、この物質に対する身体の急性反応の結果として、多臓器不全および意識喪失が生じる状態です。したがって、抗がん剤としてのTNF-αは腫瘍内に局所的にのみ投与されます。
低レベルのTNFへの長期暴露は、がんの発生中に発生します。上昇した腫瘍壊死因子のそのような長期の存在は、消耗症候群を引き起こす。
体内のTNF-αレベルの増加は、アレルギーへの感受性の増加と関連しています。この物質は喘息の発症にも関与している可能性があります。科学者たちは現在、多くの自己免疫疾患の発生を体内の異常なレベルの成長因子に関連付けています。
薬物としてのTNF-α
医学におけるTNF-αの歴史は19世紀後半に始まりました。ニューヨークに本拠を置く外科医ウィリアム・コーリーは、連鎖球菌細菌の局所注射後に悪性腫瘍の縮小を観察しました 化膿連鎖球菌。研究の次の段階で、研究者は高温で殺された微生物の使用を開始しました。研究によると、腫瘍の縮小は生菌そのものではなく、細胞壁の一部である物質に関連していることが示されています。実験動物で発生した出血性線維肉腫壊死は、細菌の細胞壁の一部である多糖類を投与されました。
1975年、William Coleyによって発見された細菌多糖類に対する免疫応答で形成されるサイトカインが単離されました。腫瘍の出血性壊死を引き起こすのはこの免疫タンパク質であり、細菌物質ではないことが判明しました。その物質は「腫瘍壊死因子アルファ"または略してTNF-α。
腫瘍壊死因子アルファは、抗がん剤としての用途が見出されています。体に強い毒性があるため、全身投与することはできません。腫瘍の治療にのみ局所的に使用されます。この物質を改変して毒性を減らし、有効性を高めた薬剤を得る研究がまだ行われています。
薬物としてのTNF-α阻害剤
TNF阻害剤は、炎症反応の一部として腫瘍壊死因子（TNF）に対する生理反応を抑制する薬剤です。
腫瘍壊死因子は自己免疫疾患および免疫疾患の発症に関与しています。このグループの障害には、次のような疾患が含まれます。
- 関節リウマチ
- 強直性脊椎炎
- 炎症性腸疾患
- 乾癬
- 膿皮症
- 難治性喘息
したがって、これらの疾患の治療に使用できる新しいTNF阻害剤の研究がまだ行われています。
癌細胞の除去におけるTNF-αの役割により、このタンパク質の阻害剤はリンパ腫などの腫瘍性変化の形成を刺激します。これらの薬の他の副作用は次のとおりです。
- 感染症（特に潜在性結核の再活性化）
- 心不全
- 自己抗体誘導
- 注射部位反応
TNF活性の阻害は、モノクローナル抗体で達成できます。このグループの薬には、
- インフリキシマブ
- アダリムマブ
- セルトリズマブ
- ゴリムマブ
TNF活性の遮断は、腫瘍壊死因子受容体を遮断する組換え受容体タンパク質を使用することによっても誘発できます。このように機能する薬はエタネルセプトです。
関節リウマチの治療におけるTNF阻害剤
腫瘍壊死因子は関節リウマチの発症に重要な役割を果たすことが示されています。関節リウマチ患者の滑液と滑膜の両方で、TNFレベルが上昇することが示されています。これは局所的な炎症につながります。
関節リウマチにおけるTNF阻害剤の臨床使用は、Marc FeldmannおよびRavinder N. Mainiaによって証明されています。抗TNF薬は、疾患の発症に関与するB細胞の異常な活動を排除するのに役立ちます。
TNF阻害剤とメトトレキサートを組み合わせた治療法は、単剤治療と比較して関節リウマチ患者の生活の質を回復するのにより効果的であることが示されています。
がん治療におけるTNF阻害剤
転移の形成における前述のTNFの関与により、この物質の阻害剤は、潜在的な抗癌剤としての用途を見出した。
抗TNF療法は、癌の治療において中程度の効力しか示さなかった。
TNF-α阻害剤であるインフリキシマブは、一部の患者で疾患の長期安定化をもたらします。
このグループの別の薬であるエタネルセプトは、乳がんと卵巣がんの患者の治療で研究されています。また、患者の病状の安定化も示した。
一方、進行した膵臓癌の患者の治療におけるこれらの薬物の使用の研究は、プラセボと比較して満足のいく効果を示していません。
自然発生のTNF阻害剤
最近の研究では、植物に含まれる活性物質もTNF-αを阻害する能力があることが示されています。これらの特性には、緑茶に由来するウコンやカテキンに含まれるクルクミンがあります。
大麻とエキナセアの抗炎症特性が腫瘍壊死因子の阻害に関連していることを示唆する研究もあります。
出典：
- 文献に基づく歯周炎における腫瘍壊死因子（TNF）とその受容体の役割、アンナマリアワシレフスカ、シルウィアマイゴルザタスウォトウィスカボルギス-ノヴァストマトロジア1 / 2003、49-51ページ
- 死受容体-抗がん剤の分子標的、教授。ハブ博士。 ZZZŁŁAWCHILMONCZYK、GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H、Pfizenmaier K、Scheurich P（2003）。 「腫瘍壊死因子シグナル伝達」。細胞死は異なります。 10（1）：45–65。オンラインアクセス
- チェンG、Goeddel DV（2002）。「TNF-R1シグナリング：美しい経路」。 Science.296（5573）：1634–5。、オンラインアクセス
- Gaur U、Aggarwal BB（2003）。 「TNFスーパーファミリーのメンバーによる増殖、生存およびアポトーシスの調節」。 Biochem。薬理学。 66（8）：1403–8。オンラインアクセス
- Raduner S、Majewska A、Chen JZ、Xie XQ、Hamon J、Faller B、Altmann KH、Gertsch J（2006年5月）。 「エキナセアからのアルキルアミドはカンナビノイド模倣薬の新しいクラスです。カンナビノイド2型受容体依存性および非依存性免疫調節効果」。 J. Biol。 Chem。 281（20）：14192-206。オンラインアクセス
- コルネエフ、KV;アトレカニー、KN; Drutskaya、MS;グリヴェニコフ、SI; Kuprash、DV; Nedospasov、SA（2017年1月）。 「腫瘍形成のドライバーとしてのTLRシグナル伝達および炎症誘発性サイトカイン」。サイトカイン。 89：127–135。オンラインアクセス
- Feldmann M、Maini RN（2003年10月）。 「Lasker Clinical Medical Research Award。関節リウマチおよびその他の自己免疫疾患の治療標的として定義されたTNF」。 Nat。中9（10）：1245–50。オンラインアクセス
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