嚢胞性線維症は、呼吸器系に最も頻繁に関連する遺伝性疾患です。肺機能の異常は、患者の最大90％で観察されます。しかし、嚢胞性線維症は消化器系および生殖器系にも影響を及ぼし、嚢胞性線維症の症状は非常に多様で決定的ではありません。嚢胞性線維症とは何ですか、それはどのように診断され、治療の選択肢は何ですか？
目次
- 嚢胞性線維症：原因
- 嚢胞性線維症：遺伝的根拠
- 嚢胞性線維症：症状と経過
- 嚢胞性線維症および呼吸器系
- 嚢胞性線維症および消化器系
- 嚢胞性線維症および他の臓器
- 嚢胞性線維症：診断とモニタリング
- 嚢胞性線維症の新生児スクリーニング
- 嚢胞性線維症の遺伝子検査
- 汗試験
- 嚢胞性線維症の出生前診断
- 嚢胞性線維症：モニタリング
- 嚢胞性線維症：治療
- 嚢胞性線維症の薬物治療
- 嚢胞性線維症のための新薬
- 嚢胞性線維症の非薬理学的治療
- 嚢胞性線維症の食事療法
- 嚢胞性線維症の外科的治療
- 嚢胞性線維症治療の未来
嚢胞性線維症（嚢胞性線維症、ラテン語。 ムコビスシドーシス嚢胞性線維症、CF、ムコビスコイドーシス、ムコビスコイドーシス）は、遺伝性の難病です。それは、多くの器官を構成する細胞の膜に見られる塩化物チャネル遺伝子の変異によって引き起こされます。この欠陥は、細胞によって生成された分泌物の組成を変更します。
嚢胞性線維症の症状は、主に粘液の継続的な産生があるシステムに関係します。
- 呼吸器系
- 消化器系
- 生殖システム
疾患の経過は進行性であり、最も深刻な合併症は通常肺に関係しています。
残念ながら、嚢胞性線維症に対する完全に効果的な原因治療はまだありませんが、新しい治療法の研究が世界中で行われています。
嚢胞性線維症：原因
嚢胞性線維症の原因は、原形質膜に塩素チャネルを形成するCFTRタンパク質の遺伝的欠陥です。このチャネルの役割は、塩化物イオンが膜を通過できるようにすることです。粘液産生細胞では、これらのイオンが細胞外に放出されると、水分子が引きずられます。その結果、粘液は薄くなり、べたつきが少なくなります。
嚢胞性線維症では、粘液の組成が乱され、粘液の粘稠性が厚くて粘り気があり、外管の閉塞につながります。この病理は、気管支の壁と他の臓器（膵臓、肝臓、消化管、生殖管）にある腺細胞の両方に影響を与えます。
汗腺の細胞では、チャネルの変化により、細胞内の塩素イオンの逆取り込みが防止されます。これにより、汗中の塩化物の量が大幅に増加します。それらの濃度の決定はいわゆるの基礎です嚢胞性線維症が疑われる場合に行われる検査の1つである汗検査。
嚢胞性線維症：遺伝的根拠
ヨーロッパの人口の嚢胞性線維症は約1/2500の出産の頻度で発生します。
この病気の遺伝は常染色体劣性です。これは、男の子と女の子の両方が病気になる可能性があることを意味します。
塩化物チャネルをコードする遺伝子の両方の対立遺伝子（バリアント）に変異が発生すると、この疾患が現れます。
変異が1つだけ変異している場合、その人は変異の健康な保因者です。
2人の健康な保因者の両親の子供で病気を発症するリスクは1：4です。
嚢胞性線維症の原因となる塩素チャンネル遺伝子には多くの異なる変異があります。遺伝子欠損の種類によって、病気の重症度は異なります。
嚢胞性線維症：症状と経過
- 嚢胞性線維症および呼吸器系
呼吸器系の機能の異常は、嚢胞性線維症の患者の90％以上に影響を及ぼし、同時にこの疾患の最も深刻な合併症を引き起こします。
患者は慢性的な咳、進行性呼吸困難、運動耐性の低下を患っています。
粘り気のある粘液が気道に残り、内腔を閉塞し、免疫細胞や薬物の浸透を制限します。
そのような状態は、細菌の増殖と感染症の進行を助長します。
再発性肺炎および気管支炎はしばしば属の細菌によって引き起こされます 緑膿菌抗生物質に対する高い耐性が特徴です。
嚢胞性線維症は、しばしば鼻腔と副鼻腔のポリープと慢性炎症に関連しています。通常、化膿性の鼻水、発熱、特徴的な頭痛があります。
気道の慢性炎症は、それらの壁の漸進的な弱化および破壊をもたらし、その結果、それらの管腔（気管支拡張症）および肺線維症の漸進的な拡大をもたらす。
肺循環における抵抗の増加は、肺性心として知られる右心室の肥大および過負荷を引き起こします。
慢性低酸素症の構成要素は、いわゆる指をスティック。肺損傷の最終段階は、進行した呼吸不全です。
- 嚢胞性線維症および消化器系
消化器系の嚢胞性線維症の症状は、実質器官（膵臓、肝臓）と消化管の内腔（腸）の両方に関係します。
嚢胞性線維症の最も初期の症状の1つは、黄疸の長期化と新生児による胎便提供の遅延である可能性があります。厚い胎便による腸閉塞は、新生児胎便閉塞を引き起こす可能性があります。
高齢患者の硬い便によって引き起こされる腸閉塞は、遠位腸閉塞症候群である遠位腸閉塞症候群（DIOS）と呼ばれます。
症状には、便の滞留、嘔吐、腹痛、腹部X線の特徴的な体液レベルのパターンなどがあります。
厚い分泌物による膵管の閉塞は、消化管内に消化酵素を閉じ込め、徐々に膵臓を破壊し、再発性炎症を引き起こします。膵酵素は標的部位（小腸）に到達せず、機能を適切に発揮できません。これは、消化器系の障害と脂肪や炭水化物の吸収を引き起こします。
栄養不足は子供の成長と発達を遅らせます。
タンパク質吸収の減少は、全身性浮腫を引き起こす可能性があります。
脂肪の吸収不足は、脂肪に溶けるビタミン（ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK）の吸収を妨げます。
未消化の脂肪はいわゆるの原因です脂肪便-脂っこい質感と悪臭があります。
膵臓の進行性の破壊は、内分泌不全およびインスリン産生の減少をもたらす可能性があります。
これらの障害の結果は二次糖尿病です。 30歳以前に嚢胞性線維症の患者の約30％で糖尿病が発症すると推定されています。
胆汁の分泌と組成の乱れは、胆石症の発症につながります。慢性胆汁うっ滞は肝臓に二次的損傷を引き起こし、いわゆる胆汁性肝硬変。
胆汁の流れを遮断すると、吸収不良症候群の症状が悪化します。
腸内に粘液が存在すると、厄介な胃の痛みを引き起こします。気道と同様に、この粘液は細菌増殖の環境になります。
小腸の過剰なコロニー形成は、細菌増殖症候群（SIBO症候群）と呼ばれます。
- 嚢胞性線維症および他の臓器
女性の生殖器における粘液の密度の増加は、生殖能力の問題を引き起こす可能性があります。しかし、完全な不妊症は女性よりも男性に影響を与えます。
男性の嚢胞性線維症を伴う生殖器系の典型的な疾患は、輸精管の先天性形成不全（教育の欠如）です。輸精管が十分に発達している場合でも、他の臓器と同様に、粘液に詰まることがあります。精子数および/または精液の運動性の低下もしばしば観察されます。
汗による塩分の過剰な喪失は、電解質障害を引き起こし、さまざまな臓器の機能に変化をもたらします-筋力低下、心臓のリズム障害、血圧の低下。
嚢胞性線維症の子供は特に脱水症になりやすい
一部の患者では、ビタミンKの腸管吸収の低下に関連する血液凝固障害が観察されます。これらの症状の悪化は、血漿凝固因子の合成が行われる肝機能障害によって引き起こされることもあります。
骨粗しょう症は、ビタミンDの吸収不良によって引き起こされる同様のメカニズムを通じて発症する可能性があります。
嚢胞性線維症：診断とモニタリング
- 嚢胞性線維症の新生児スクリーニング
2009年6月以降、ポーランドのすべての新生児は、厚生省から資金提供を受けた嚢胞性線維症のスクリーニングプログラムに参加しています。
彼らは最初の症状が現れる前に病気を認識することを可能にします。テストは、特殊なティッシュペーパーで新生児のかかとから血液を1滴採取し、それを検査室で分析することから成ります。
分析の結果は、正常範囲内である可能性があります-その後、テストは完了します-または、大幅に逸脱します。
そのような場合、親は専門医の診療所でさらに診断と治療を行う必要があることを知らされます。
血液検査の結果が正常と病理の境界にある場合、2番目の血液サンプルが採取されます。再分析により、疾患の高い確率を確認または除外できます。
- 嚢胞性線維症の遺伝子検査
異常なスクリーニング結果、嚢胞性線維症の臨床症状、または疾患の家族歴がある子供は、遺伝的に検査されるべきです。
これは、CFTRタンパク質をコードする遺伝子の変異を検索することです。現在利用可能なテストでは、最も一般的な約500の変異（既知の1,900以上）を検出できます。
まれな変異を有する患者では、疾患の存在にもかかわらず、遺伝子検査が陰性になることが起こり得る。
- 汗試験
汗検査は、汗中の塩素イオン濃度を測定する比較的簡単な検査です。患者は汗腺による汗の分泌を増加させる薬（ピロカルピン）を与えられます。
陽性のテスト結果は、2つの独立した測定で60 mmol / Lを超える塩化物イオン濃度です。
テストの非診断結果は、30〜60 mmol / L以内の濃度です-この場合、患者は遺伝子検査の検証のために紹介されるべきです。
30 mmol / l未満の塩化物濃度は否定的な結果です-嚢胞性線維症の典型的な症状が存在する場合にのみ、追加のテストが実行されます。
ホルモン検査（甲状腺機能低下症、副腎機能不全）、摂食障害、またはその他の代謝性疾患のある患者では、汗検査の結果が偽陽性になることがあります。
そのような場合、すべての臨床症状を注意深く分析し、追加の検査を行うことが重要です。
- 嚢胞性線維症の出生前診断
子供を産むことを計画している人は、子供が病気になるリスクを評価するCFTR遺伝子配列の遺伝子検査を受けることができます。それらは、特に家族に嚢胞性線維症が存在する場合に考慮されるべきです。
妊娠中の診断オプションには、絨毛膜絨毛サンプリング（胎盤断片の除去）または羊水穿刺（羊水サンプルの収集）があります。これらは侵襲的な方法であるため、それらを実施する決定には、起こり得る合併症のリスクを認識する必要があります。
生殖補助医療技術（in vitro）を使用して行われた妊娠の場合、着床前診断の可能性があります。これは、受精前に生殖細胞のCFTR遺伝子の変異をテストすること、または子宮に移植する前に胚をテストすることです。
嚢胞性線維症：モニタリング
嚢胞性線維症に苦しむ患者は、定期的な検査を受けて、疾患の進行度と合併症の可能性の発生を評価する必要があります。
胸部画像（胸部X線またはコンピューター断層撮影）および肺機能検査（肺活量測定）が標準です。
患者の呼吸効率を評価するための追加のテストは、パルスオキシメトリーです。
喀痰はまた、各コントロール訪問での微生物学的検査のために収集されるべきである。気道にコロニーを形成する微生物の種類は、抗生物質療法レジメンの選択を決定する重要な要素です。
腹腔臓器（肝臓、膵臓、脾臓）は超音波で評価されます。さらに、これらの臓器の機能不全の実験室マーカー（肝臓酵素と膵臓酵素）の濃度が監視されます。
脂肪の消化不良の兆候は、便中の脂肪濃度の増加です。
糖尿病の早期発見のための検査も定期的に行われています（空腹時血糖および経口ブドウ糖負荷試験-OGTT）。栄養状態を常に監視することは非常に重要です。
嚢胞性線維症：治療
今日まで、嚢胞性線維症の原因となる治療法は発明されていません。これまでに使用された治療法は、疾患の影響を軽減し、患者の生存期間を延ばし、生活の質を改善することを目的としていました。
現在、嚢胞性線維症の根底にあるCFTRタンパク質欠損に直接影響を与える一群の近代的な薬剤に高い期待が寄せられています。
薬理療法と理学療法、食事療法、心理療法のさまざまな形の使用の両方を実行することは依然として非常に重要です。
- 嚢胞性線維症の薬物治療
嚢胞性線維症の治療には、以下の薬物群が使用されます。
- ドルナーゼアルファや水分子を引き寄せる高浸透圧物質（高張NaCl、マンニトール）などのエアロゾルの形の粘液希釈薬（粘液溶解薬）
- 抗生物質、予防的および慢性感染症と疾患の悪化の両方で使用されます。再発性呼吸器感染症の治療は、最大の治療課題の1つです。
抗生物質は吸入（トブラマイシン、コリスチン）と経口（アジスロマイシン、シプロフロキサシン）の両方で投与されます。
特に重要な問題は、長期的な細菌感染の治療です 緑膿菌。病気の慢性的な性質は、多剤耐性菌株の開発を支持します - 気管支拡張薬（特に吸入された抗生物質を吸入する前）
- 肺の炎症を軽減する非ステロイド性抗炎症薬および/またはグルココルチコイド
- 膵酵素（リパーゼ）と脂溶性ビタミン（A、D、E、K）の代替品
- 骨粗しょう症の治療におけるビスホスホネート
真性糖尿病が発症した場合、インスリンを投与する必要があります。
- 嚢胞性線維症のための新薬
嚢胞性線維症の治療に使用される新薬のグループには、いわゆるCFTRタンパク質モジュレーター：細胞膜のCFTRタンパク質の量を増やすLumacaftor、およびそれらの作用を高めるIvacaftor
どちらの薬剤も、この種の治療に反応するのは一部のみなので、CFTR遺伝子に特定の変異がある患者にのみ使用できます。これらの薬は併用療法で使用できます。
これらの準備の重大な欠点は非常に高価です。
このグループの薬剤の有効性と標的化された嚢胞性線維症治療におけるそれらの使用の可能性を評価するための臨床試験が進行中です。
これまでに得られた結果は、患者の臨床状態と生存率の両方の改善を示しています。
- 嚢胞性線維症の非薬理学的治療
薬物療法とは別に、追加の治療法も非常に重要な役割を果たします。それらに属する：
- 呼吸器リハビリテーション、つまりさまざまな理学療法技術（マッサージ、パッティング、振動）。気道に残っている粘液の喀出をサポートします。体系的な分泌物の除去により、呼吸が促進され、炎症が軽減され、気道内に存在する細菌の気道がきれいになります
- 最も深刻な場合を除いて、すべての患者に推奨される身体活動
- 特別なマウスピース装置に息を吹き込むなどの呼吸運動は、分泌物を動員し、気道を強化します
- 睡眠中の呼吸の機械的サポート（非侵襲的換気）、血中酸素濃度の夜間の低下を防止
- 呼吸不全の場合の酸素療法
- インフルエンザウイルスに対する毎年の予防接種を含む予防的予防接種
- 生殖能力に問題がある患者の生殖補助医療
嚢胞性線維症の患者にも心理的サポートを提供する必要があります
- 嚢胞性線維症の食事療法
嚢胞性線維症の患者の栄養治療の目標は、適切なカロリーの供給を確保することで栄養失調を防ぐことです（通常の1日あたりの必要エネルギーの120〜150％）。
食事はタンパク質が多く、脂肪が多いものでなければなりません。
常に大量の汗で失われるナトリウムの適切な量に注意する必要があります。
ビタミン（A、D、E、K）とミネラル（亜鉛、セレン）の欠乏と膵酵素製剤の供給を補うことが重要です。
十分な水分補給と食物繊維が豊富な食品の摂取は、便秘の予防に役立ちます。
極度の栄養失調の場合には、経腸または非経口栄養を考慮すべきです。
- 嚢胞性線維症の外科的治療
外科的治療は、疾患の進行の最も重度で複雑な段階に限定されます。
標準的な方法による治療に対応できない進行性呼吸不全は、肺移植の指標です。
重度の複雑な感染症のための肺葉切除術、または大量出血の場合の気管支動脈の塞栓形成など、他の肺処置も必要になる場合があります。
進行した肝硬変は、肝移植の指標となります。
- 嚢胞性線維症治療の未来
嚢胞性線維症の治療に使用できる薬剤の新しいグループの研究が進行中です。あなたは物質を探していますか？
- 代替塩化物チャネルの活性化（例：UTPアナログ）
- ナトリウムチャネルの遮断薬（例：アミロライド）
- 肺の炎症を効果的に減らす
- 細菌の多剤耐性株に対する
嚢胞性線維症患者の希望は、世界中で行われている遺伝子治療の研究であり、これは損傷したCFTR遺伝子を正しいバージョンに置き換えることから成ります。
アデノウイルスまたはリポソーム（リン脂質小胞）は、細胞への侵入後、それらに正しいDNAを導入するための遺伝子の担体として使用されます。
これまでに行われた試験の結果は、この方法を標準的な治療計画に導入することの有効性をまだ示していません。
新しい栄養製剤を含む、嚢胞性線維症の影響の改善された治療法の継続的な調査があります。プロバイオティクス、ビタミン、選択したアミノ酸の補給の有効性がテストされます。
分子生物学技術の開発により、治療目標を純粋な対症療法から、正確で個別化された治療法の探求にシフトすることができます。
参考文献：
- 「嚢胞性線維症：現在の治療標的と将来のアプローチ」M.M. Rafeeq、H。A.S. Murad、Journal of Translational Medicine 2017、オンラインアクセス
- 「嚢胞性線維症の青年のモニタリング」James L. Kreindler、MD、David M. Orenstein、MD、2006、オンラインアクセス
- 「嚢胞性線維症の診断と治療の進歩」ドロタサンズ、ボルギス-PostępyNauk Medycznych 9/2008、pp。597-600
- Interna Szczeklik 2018、Piotr Gajewski、Andrzej Szczeklik、出版社MP
- 嚢胞性線維症治療クリニック、母子研究所、01-211ワルシャワ、17A Kasprzaka St.、ライプツィヒビルディング、1階、ギャブ。 25、tel 22 32 77 231、22 32 77 371
- 嚢胞性線維症と闘うためのポーランド社会
教授Jana Rudnika 3B、34-700 RabkaZdrój、電話：18/267 60 60内線331; 342、電話/ファックス：18/267 60 60内線349、無料のヘルプライン：0 800 111 169 - MATIO Foundation
30-507クラクフ、セルナ6号、電話番号12 292 31 80
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